抗慢性充血性心力衰竭药

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3. 血流动力学参数的变化：CHF时 血流动力学参数都有改变，如心输 出量（CO）、射血分数（ejection fraction ,EF）、心脏指数（CI）均 降低。同时左心室舒张末压 （LVEDP）、右房压（RAP）和右 室舒张末压（RVEDP）升高，且 与病情严重程度相关。
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三、抗醛固酮药——螺内酯
醛固酮除了保钠排钾外，还刺激蛋 白质与胶原蛋白的合成，后者被认为是 醛固酮致心肌纤维化及心血管重构的重 要原因。另外，它还可阻止心肌摄取 NE，使之游离于血浆而诱发冠状动脉 痉挛和心律失常，并导致心肌肥厚、血 管损害、内皮细胞功能不全，最终导致 心肌间质纤维化而影响心功能。
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4. 内皮素(endothelin,ET)：
在CHF患者体内含量增多，ET 具有强烈血管收缩及正性肌力作用， 加之明显的促生长作用而引起心室重 构肥厚。
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5. 肿瘤坏死因子（TNF-）增多：
TNF-是一种促进免疫与炎症反 应的细胞因子，高浓度可引起发烧、 恶液质及左室功能不良，还有负性 肌力作用。CHF者血中TNF-浓度上 升，能使心衰恶化。
故现已广泛用于CHF的治疗，常与地 高辛、利尿药合用，作为治疗CHF的基础 药物。
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[举例]卡托普利的SAVE试验（1992），即存 活与心室扩大试验：
2231例心肌梗死3-16天后射血分数≤40%、
无症状的左室功能不良者，分卡托普利组
（1115例）和对照组（1116例）。结果卡托
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3. 心肌肥厚与心室重构：
心肌在长期超负荷后，在神经 体液因素及其他促生长物质影响下， 可出现肥厚、心室重构。此时心脏 重量增加，伴有心室形态结构的改 变和功能减退，常称此过程为重构 （构形重建 remodeling ）。
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二、CHF时神经内分泌变化：
1. 交感神经系统激活：
诱导
原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表达
心室肥厚构型重建
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ACE抑制药（卡托普利）减少 Ang II的形成，当可防止和逆转心肌 重构肥厚，因而对CHF的治疗能取得 较好的效果。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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[临床应用]
90年代前后几个大规模随机双盲的临 床研究证明，ACE抑制药既能消除或缓解 CHF症状，提高运动耐力，改善生活质量， 又能防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。
能明显扩张血管，抗细胞生长， 逆转心肌和血管壁重构。CHF时， 体内释出NO减少。
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三、CHF时心肌细胞ß1-受体的密 度下降：
CHF患者心肌细胞的ß1-受体 由占心肌肾上腺素受体的70~80% 降为50%，即ß1-受体的下调，这 是受体长期与较高浓度NA相接触 的结果，也是使心肌免受过量 Ca2+负荷之害的一种保护机制。
CHF是一种超负荷的心肌病，早、 中期出现心肌重构肥厚，表现为肌细 胞肥大，胞内收缩成分增多等，是代 偿、适应阶段，功能上仍属正常。
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晚期是一进行性恶化过程，肌细胞
继续肥大以至凋亡。成纤维细胞增殖， 胶原增多，心脏出现纤维化，血管壁细 胞增殖。同时伴有左心室形态结构的改 变和心脏机械效能的减退而加剧心脏收 缩及舒张功能障碍。
抗慢性充血性心力衰竭药
三峡大学医学院药理 陈超
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第一节 概 述
慢性或充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure CHF)，简 称心衰，是一种多原因多表现的“超 负荷心肌病”。在血流动力学方面表 现为心脏不能射出足量血液以满足全 身组织的需要。临床上以组织血液灌 流不足及肺循环和/或体循环淤血为 主要特征的一种综合征 。
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结果发现两药对肾功能的影响无明显
差异。但氯沙坦组总病死率和住院率为 9.4%，卡托普利组为13.2%，前者较后者 低32%；各种原因引起的病死率，氯沙坦 组比卡托普利组低约46%，因心衰而引起 的住院率两者大约相等。结论称氯沙坦对 老年心衰患者的疗效较ACE抑制药为优， 降低病死率明显，且不良反应较少。
2. （1）血管紧张素I转化酶抑制药（ACE抑制 药）：卡托普利、依那普利等。
3. （2）血管紧张素II（AT1）受体拮抗药：氯 沙坦等；
4. （3）醛固酮拮抗药：螺内酯。
5. 2. 利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米等；
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3. -受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等。
4. 强心苷类药：地高辛等。
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一、CHF时心肌的功能和结构变化
（一）功能变化：CHF时心收缩性减弱， 心率加快，前后负荷及心肌耗氧量均增 加，同时收缩功能和舒张功能发生障碍。
1. 收缩功能障碍：表现为心肌收缩性下 降，伴有收缩成分减少；心肌细胞对能 量的利用发生障碍。收缩功能障碍可用 正性肌力药，如地高辛等治疗，以改善 收缩功能。
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（1）Ang II 的致肥厚作用： Ang II升 高血压的剂量就能引起心肌肥厚，增 加细胞内DNA和RNA的含量及代谢转 换，增加胞内蛋白质合成而导致心肌 肥厚。这是原发的直接作用。
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（2） Ang II 促肥厚的主要信号转导：
①Ang II与G蛋白（Gq）偶联受体AT1结 合后， Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC）， 使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰 甘油（DAG）的量；IP3促肌质网释放Ca2+ ， 后者使PKC由胞浆移至胞膜时被激活， PKC 激活c-fos、c-myc而促进细胞生长。
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由此可见心肌及血管的重 构肥厚是CHF发病中的主要危 险因子。
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用不影响血压的小量ACE抑制药 已能有效的阻止或逆转心室重构肥厚 ， 提高心肌及血管的顺应性。
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[逆转重构肥厚的机制]
ACE抑制药逆转心室重构肥厚的 机制与Ang II的促生长作用及重构中原 癌基因的参与有关。Ang II可能通过多 条通路发挥作用而引起心脏和血管的 重构肥厚:
沙坦类药物如氯沙坦(losartan)、 缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦 (irbesartan)。
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本类药物直接阻断Ang II与其受
体结合，因而发挥拮抗作用。它们不 仅对ACE途径产生的Ang II有拮抗作 用，而且对非ACE途径（如食糜酶） 产生的Ang II也有拮抗作用；也能拮 抗AngII的促生长作用，故能预防及逆 转心血管的重构。
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传统的CHF药物治疗目标仅限于缓
解症状，改善血流动力学变化，如提 高心排出量和心脏指数，降低左心室 舒张末压等。 现代治疗CHF的目标还应能防止并 逆转心室肥厚，延长患者的生存期， 且能降低CHF者的病死率和改善预后。
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五、治疗CHF药物的分类
1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑 制药
5. 治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、硝 酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。
6. 其他治疗CHF的药物：
（1） 非强心苷类正性肌力药：米力农、 维司力农等。
（2）钙拮抗药：氨氯地平等。
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第二节 血管紧张素I转化酶抑制药
及血管紧张素II受体拮抗药
临床研究证实，ACE抑制药不 仅能缓解心衰的症状，且能降低 CHF的病死率和改善预后。
2. 肾素—血管紧张素—醛固酮系 统 （renin_angiotensin_aldosterone,RA AS) 激活：见图。
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3. 精氨酸加压素（AVP）分泌增加：
精氨酸加压素能促使外周血管 收缩，其分泌增加可能参与了CHF 晚期的发病过程。
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6. 心房钠尿肽（ANP）：有排钠利尿、 扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻、 重度患者血中含量增多，有利。但难以 发挥作用。
7. PGI2： 也是重要的内源性血管扩张 物质， CHF患者血中浓度增高，能减 轻前后负荷，改善心泵血功能，有利。
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8. 内皮细胞松弛因子（EDRF），即 一氧化氮（NO）：
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本类药物抗CHF的作用与ACE 抑制药相似，亦能降低CHF者的病 死率和再住院率。本类药物不影响 缓激肽途径。
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氯 沙 坦(losartan)
[治疗CHF的临床研究]
对氯沙坦进行的ELITE临床试验是 一种前瞻性、随机、多中心、双盲试验， 比较氯沙坦与卡托普利对722例65岁以上 CHF患者的效果，患者属NYHA II级以 上，射血分数＜40%，观察肾功能不良 的发生率及各种原因引起的总死亡率和 住院率。
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[治疗CHF的作用机理]
1. 抑制Ang I转化酶的活性：参见图24-2；
2. 对血流动力学的影响：*卡托普利降 低全身血管阻力、左室充盈压和室壁 肌张力，增加心排出量，改善心功能。 *与其他血管扩张药不同的是久用仍 有效。
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3. 抑制心肌及血管的肥厚、增生：
普利组病死228例（20%），对照组死275例
（25%），病死率降低19%；此外，卡托普
利组死于心血管病者降低21%，严重心衰发
生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，
心肌梗死危险性低25%。证明卡托普利治疗
CHF及心肌梗死后心衰均有良好疗效，能降
低发病率与病死率。
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二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药
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（3）Ang II与原癌基因：
心肌及血管平滑肌都含有原癌基 因，它们参与细胞生长、分化、增生 与调控，也调节细胞内信号转导。
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实验发现，在部分结扎腹主动脉造
成心肌肥厚的大鼠模型中，确见心肌细 胞中原癌基因c-myc、c-fos转录增加，3 小时达最高峰，随后心肌出现重构肥厚。 结扎两周后心室重量约增加40%，细胞 体积也增加。因此，心肌超负荷时原癌 基因的激活是心室肥厚构型重建的始动 因子。
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实验还发现，在心肌细胞培养
液中加入Ang II，能快速诱导c-myc、 c-fos、c-jun等原癌基因表达。以上 实验结果提示，Ang II通过原癌基因 促进细胞生长、增殖，对重构肥厚 起了主要介导作用。
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Ang I Ang II
captopril
ACE
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2. 舒张功能障碍：主要是心室充盈 异常，心室舒张受限、顺应性减低， 左心室舒张末期容积（LVEDV）增 高，易使肺循环淤血，引起呼吸困 难甚至肺水肿，此即“舒张性心力 衰竭”。舒张功能障碍可用-受体 阻断药、ACEI、及钙拮抗药如氨氯 地平等，他们能抑制心肌肥厚，提 高心室顺应性而改善舒张功能。
基础研究也证明，ACE抑制药 能逆转左室肥厚，防止心室的重构 （ventricular remodeling)等。
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一、血管紧张素I转化酶抑制药
本类药物有：卡托普利 (captopril)、依那普利(enalapril)、西 拉普利(cilazapril)、贝那普利 (benazapril)、培哚普利(perindopril)、 雷米普利(ramipril)及福辛普利 (fosinopril)等。
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（二）结构变化
1. 心肌细胞的变化：CHF时，心肌 C发生凋亡和坏死，致心肌C数量减 少及丧失。此外，心肌C能量生成发 生障碍，而加剧心肌C的丧失。
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2. 心肌C外基质（ECM）的变化：
ECM由胶原、纤维蛋白等所组成。 CHF时，ECM各成分增多、堆积、胶 原量增加，心肌组织纤维化，引起功 能 障 碍 。 此 外 ， 血 管 紧 张 素 II（ Ang II）、NE、内皮素（ET）等也有促进 作用。
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② Ang II也经酪氨酸蛋白激酶通 路（PTK）使核内转录因子被激活而 调节及促进细胞生长、增生；
③Ang II还能激活丝裂原激活的 蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋 白磷酸化，终使RNA多聚酶II磷酸化 而得以调节细胞周期中重要的基因而 促进细胞生长。