帕金森病运动波动症和异动症的治疗(循证分析)

MAO-B抑制剂——不良反应
不良反应 司来吉兰 恶心 呕吐 症状性体位性低血压 眩晕 幻觉 足部水肿 意识错乱 抑郁 睡眠障碍 食欲缺乏 体重减轻 平衡困难 黑色素瘤 20% —— 12% —— 6% —— 6% —— —— —— —— —— —— 发生率（%） 司来吉兰口腔崩解片 —— —— 6% —— 4% —— —— —— —— —— —— —— —— 雷沙吉兰 3% 3.7-6.7% 2% 3% 2% 2% —— 3% 3% 1.8-5.4% 2.4-9.4% 3.4-5.5% 0.6%
控释卡比多巴/左旋多巴
交叉研究（卡比多巴/左旋多巴CR vs 卡比多巴/左旋多巴IR）
药物 研究 级别 III III III III 样本量 试验时间 （周） （治疗组/ 安慰剂组） 20 21 28 24 16 24 16 16 治疗组 “关”期时间减少程 度 NS NS NS NS
卡比多巴/左旋多巴 CR/IR 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR
其他II 级RCT研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间
Poewe WH等1 Rinne UK等2 Fenelon G等3
0
恩他卡朋 安慰剂 -0.4
每 天 关 期 较 基 线 减 少 时 间
-0.1
-0.5 -1 -1.5
-1.6
[1] Poewe WH, et al. Acta Neurol Scand 2002;105:245-55 [2] Rinne Uk, et al. Neurology 1998;51:1309-14 [3] Fenelon G, et al. J Neural Transm 2003;110:239-51
II
罗平尼咯(10mg/d) vs 溴隐亭(18mg/d)
托卡朋(100mg/d) vs 恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg) 托卡朋(100-200mg/d) vs 培高利特(2.2mg/d)
II
减少“关”期时间 罗平尼咯17.7% 溴隐亭4.8%
增加“开”期时间NS 减少“关”期时间NS
II III
药物/手术治疗的疗效及不良发应的循证分析
结论 建议
背 景
帕金森病多巴胺能治疗早期有效，长期治疗大多数患者 会出现运动波动和异动症等并发症，这些运动并发症可 损害患者生活质量，引起明显的残疾 目前存在以下问题：
① ② ③ ④ 哪些药物减少“关”期时间？ 减少“关”期时间的药物疗效比较如何？ 哪些药物减少异动症？ 丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的 脑深部电刺激（ＤＢＳ） 是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金 森病药物用量及改善运动功能？ DBS术后预后良好的预测因素是什么？
药物治疗—— 疗效及不良反应的循证分析
② 减少“关”期时间的药物疗效比较如何？
抗PD药物减少“关”期时间疗效比较
药物 雷沙吉兰(1mg/d) vs 恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg) 普拉克索(3.4mg/d) vs 溴隐亭(22.6mg/d) 卡麦角林(3.2mg/d) vs 溴隐亭(22.1mg/d) 研究级别 I II 结果 减少“关”期时间NS 减少“关”期时间NS 减少“关”期时间NS
培高利特 普拉克索
多巴胺受体激动剂——不良反应
不良反应 恶心 症状性体位性低血压 眩晕 嗜睡 幻觉 足部水肿 意识错乱 发生率（%） 18-36% 5-48%（卡麦角林、普拉克索最高） 11-37% 10-35%（阿扑吗啡最高） 10-19% 卡麦角林8% 阿扑吗啡10% 普拉克索14% 卡麦角林16%
结 论
研究 级别 I II III 证据 级别 结论 恩他 卡朋 2 3 0 A 雷沙 吉兰 2 0 0 A 培高 利特 1 0 0 B 普拉 克索 1 1 0 B* 罗平 尼咯 0 2 0 B 托卡朋 阿扑 吗啡 0 1 0 C 卡麦 角林 0 0 2 C 司来 吉兰 0 1 1 C 控释 卡比多巴/ 左旋多巴 0 0 4 C 溴隐亭 0 2 0 B* 0 1 0 C
有效减少“ 关”期时间
减少“关”期时间 很可能是有效的
减少“关”期时间 可能是有效的
不减少“关”期时 间
* 托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测
建 议
对伴运动波动症的帕金森病患者，AAN推荐：
恩他卡朋和雷沙吉兰应作为减少“关”期时间的药物（A级证据） 培高利特、普拉克索、罗平尼咯、托卡朋可作为减少“关”期时间 的 备选药物（B级证据） 阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可考虑作为减少“关”期时间的备 选 药物（C级证据） 控释卡比多巴/左旋多巴不作为减少“关”期时间的药物（C级证据 ）
COMT抑制剂——疗效
药物 研究 级别 II II 样本量 （治疗组/ 安慰剂组） 69/66 67/66 试验时间 （周） 12 12 治疗组 “关”期时间减少程度 32%(2.3h) 48%(3.2h)* 安慰剂组 “关”期时间减少程度 20%(1.4h) 20%(1.4h) 托卡朋 (100mg tid) 托卡朋 (200mg tid)
⑤
目 的
对伴有左旋多巴诱导的运动波动和异动症 的帕金森病患者药物治疗和外科治疗的循 证治疗建议
方 法
包括运动异常专家、神经病学专家在内的美国神 经病学会（AAN）质量标准小组（QSS）委员会10 名成员评估检索到的文献
文献来源于1965-2004年期间MEDLINE、EMBASE、 Ovid数据库
2006美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南： 帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）
美国神经病学学会(AAN)质量标准分组委员会(QSS)
R. Pahwa, et al.
Neurology. 2006;66:983-995
帕金森病运动波动症和异动症治疗的循证分析 背景 目的 方法 结果
多巴胺受体激动剂各药物相关不良反应相似 个别病例报告培高利特可致心脏瓣膜纤维化
MAO-B抑制剂——疗效
药物 研究 级别 III 样本量 试验时间 （周） （治疗组/ 安慰剂组） 50/46 6 治疗组 “关”期时间减少程 度 NR 安慰剂组 “关”期时间减少程 度 NR
司来吉兰
司来吉兰 口腔崩解片
药物治疗—— 疗效及不良反应的循证分析 ③ 哪些药物减少异动症？
减少异动症的药物疗效
药物 研究 样本量 级别 试验时间 （周） 结果
金刚烷胺(100mg,bid) vs 安慰剂
氯氮平(39.4mg/d) vs 安慰剂
II
24
3
治疗组异动症评分降低25% 治疗组最大异动症评分降低17%
治疗组每日异动症减少1.7h 安慰剂组每日异动症减少0.7h
III
50
10
其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、 利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准
结 论
研究级别 I 金刚烷胺 0 氯氮平 0
II
III 证据级别 结论
1
0 C 减少异动症可能是有效的
文献检索
药物治疗
针对问题①②③，使用以下关键词检索： 帕金森病、异动症、运动波动、双盲试验、随机试验、安慰剂对照试 验、临床试验、药物治疗、人类研究、腺苷A2A拮抗剂、金刚烷胺、阿 扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、控释左旋多巴、恩他卡朋、培高利特、 普拉克索、雷沙吉兰、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋、氯氮平、罗替戈汀
[ ]
*P＜0.05
-0.9 -1.3 -0.9
*
-2
*
COMT抑制剂——不良反应
不良反应 腹泻 恶心 嗜睡 幻觉 症状性体位性低血压 发生率（%） 托卡朋 20-34% 28-50% 16-32% 24% 24% 恩他卡朋 8-20% 10-20% 4% 4-9% ——
个别病例报告托卡朋可致肝毒性
雷沙吉兰 （0.5mg）
II
I
94/46
164/159
12
26
32%(2.2h)*
23%(1.4h)*
9%(0.6h)
15%(0.9h)
雷沙吉兰 （1.0mg）
雷沙吉兰 * P＜0.05
I
I
149/159
231/229
26
18
29%(1.8Baidu Nhomakorabea)*
21%(1.2h)*
15%(0.9h)
7%(0.4h)
托卡朋 (100mg tid)
托卡朋 (200mg tid)
II
II I I
60/58
59/58 103/102 227/229 197/104 85/86 99/63
12
12 24 18 24 24 12
31.5%*
26.2% NR 21%(1.2h)* 25.8%(1.6h) 23.6%*(1.3h) 0.9h
随机对照试验要求：
- 运动波动或异动症患者，样本量≥20例，试验时间持续3个月以上 - 对于某种药物，如果没有满足3个月标准的相关试验，则入选较短时间的 试验，但研究级别会降低 共检索730篇文献，其中26篇满足要求
文献检索
手术治疗
针对问题④⑤，使用以下关键词检索： 脑深部电刺激和帕金森病、DBS和帕金森病、丘脑底刺激和帕金森病、 苍白球刺激和帕金森病、丘脑刺激和帕金森病 随机对照试验要求：
11%
11% NR 7(0.4h) 13.4%(0.9h) 1.9%(0.1h) 0.4h
恩他卡朋 II II II
* P＜0.05
I级RCT研究：恩他卡朋显著增加PD患者“开”期时间
与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“开”期时间增加5%，P=0.003
Parkinson Study Group. Ann Neurol 1997;42:747-55
- 术后运动波动或异动症患者，样本量≥20例，术后随访时间≥ 6个月
共检索458篇文献，其中20篇满足要求
- 13篇丘脑底刺激 - 1篇丘脑底和苍白球刺激 - 2篇苍白球刺激 - 4篇丘脑刺激
药物治疗—— 疗效及不良反应的循证分析 ① 哪些药物减少“关”期时间？
纳入循证分析的药物种类
多巴胺受体激动剂 MAO-B抑制剂 COMT抑制剂 控释卡比多巴/左旋多巴
I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间
与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“关”期时间减少1.2h，P＜0.001
O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54
I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者运动功能
UPDRS（Unified Parkinson Disease Rating Scale）帕金森病综合评分量表
O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54
I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者日常生活能力
UPDRS（Unified Parkinson Disease Rating Scale）帕金森病综合评分量表
O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54
多巴胺受体激动剂——疗效
药物 研究 级别 I I II 罗平尼咯 II II 阿扑吗啡 溴隐亭 卡麦角林 II II III III * P＜0.05 样本量 （治疗组/ 安慰剂组） 189/187 181/179 79/83 23/23 95/54 20/9 84/83 19/18 17/10 试验时间 （周） 24 32 40 12 23 4 40 24 24 治疗组 “关”期时间减少程 度 32%(1.8h)* 31%* 15%(2.5h)* 23%* 11.7%* 34%(2.0h)* 8% 40%(2.0h)* 59%(3.3h)* 安慰剂组 “关”期时间减少程 度 4%(0.2h) 7% 3% 4% 5% 0 3% 18%(0.7h) NS
结 论
6项研究（１个I级研究、４个II级研究、1个III级研究） 比较了抗帕金森病药减少“关”期时间的疗效 雷沙吉兰与恩他卡朋相当 溴隐亭与普拉克索相当 托卡朋与培高利特相当 卡麦角林与溴隐亭相当 托卡朋与恩他卡朋相当 罗平尼咯可能优于溴隐亭
建 议
在减少“关”期时间方面，罗平尼咯可能优 于 溴隐亭（C级证据） 此外，没有充分的证据显示一种药物优于另 一种药物（U级证据）