血栓性微血管病之介绍PPT课件
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血栓性微血管病
Thrombotic MicroAngiopathy
.
1
血栓性微血管病(TMA)
❖ 一组疾病构成的临床综合征
微血管病性溶血 血小板消耗 其它脏器受累
2
.
分成两大类
❖ 病因明确 ❖ 病因不确切，与临床症状相关
3
.
TMA的分类
❖ 病因明确
感染诱发 大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关
21
.
22
.
vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
23
.
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性 多个突变已经被发现
24
.
25
C.ohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
TMA in LN
No of patients HGB (g/L) Thrombocytopenia PLT(x109/L) AKI (%) AP (%) SLEDAI ADAMTS-13 activity IgG ADAMTS-13 Ab AECA AI score CI score
LN+TTP-HUS 7
基因定位 9 (q34), 编码1427aa 调节vWF 活性
Tsai JASN 2003;14:1072-1081
17
.
vWF与ADAMTS-13
18
.
Moake NEJM 2002
19
.
20
.
：正常人 DAMTSI3分 活性正常， 裂解超大分 的VWF多聚 ；B：TTP患 ADAMTSI3 性极低，不 裂解大分子 VWF多聚体， 而引起血小 聚集，形成 小板和VWF 主的微血栓。
TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖
❖ 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 ❖ 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露
神经氨酸酶
13
RBC PLT 内皮细胞病
.
HUS
内皮细胞损伤的机制
❖ 致病微生物
大肠杆菌 肺炎链球菌
❖ vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷
基因突变 自身抗体
❖ 补体成分活性下降
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
15
.
vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血 小板聚集，形成血小板血栓
16
.
vWF剪切酶
❖ ADAMTS-13
a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family
肺炎链球菌
补体调节功能障碍
遗传性 补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白
获得性 如抗H因子抗体
VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏
家族性ADAMTSI3缺乏
获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性 药物诱导
维生素B12代谢缺陷
奎宁
4
.
❖ 病因不确切，与临床症状相关
HIV感染
肿瘤及肿瘤化疗和放疗
移植和神经钙蛋白抑制剂
血栓性微血管病（TMA）
8
.
内皮细胞损伤的机制
❖ 致病微生物
大肠杆菌 肺炎链球菌
❖ vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷
基因突变 自身抗体
❖ 补体成分活性下降
基因突变 自身抗体
❖ sFLT-1 ❖ 其它抗体及免疫复合物 ❖ 药物
9
.
一、致病微生物：大肠杆菌
❖ Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 ❖ E. coli---O157:H7
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体
❖ Von Willebrand Factor （vWF）异常
异常释放：超大分子 降解片段异常
剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
12
.
一、致病微生物：产神经氨酸酶 （neuraminidase）肺炎链球菌
❖ RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原
妊娠、HELLP综合征、口服避孕药
系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征
肾小球肾炎
家族性（不包括病因明确）
未分类
5
.
6
.
SLE
HUS TTP
硬皮病
妊娠
恶性 高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
7
.
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
基因突变 自身抗体
❖ sFLT-1 ❖ 其它抗体及免疫复合物 ❖ 药物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
14
.
vWF因子
❖ 主要储存在内皮细胞和血小板的WeibelPalade 小体
单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一 细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血， 并存于血小板a颗粒内。 分泌后被剪切酶降解
75.6±22.4 7(100%)
64.7±23.0 6(85.8) 1(14.3)
21.4±7.1 40.7±7.34%
6/7 6/7 11.7±3.1 4.86±2.54
LN-IV-G 55
95.6±21.6 8(14.5%) 161.9±72.2 6(10.9) 9(16.4) 17.5±5.2 81%±13%（n） 0/50 (n) 0/50 (n) 10.9±2.8 2.71±1.76
有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） ➢90%为VTEC感染 ➢其中70%为O157:H7
10
.
VTEC
Verotoxin
与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 O157:H7
Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合
粘膜血管网
血管内皮系统
腹泻
11
出血性结肠炎
.
HUS
内皮细胞损伤的效应
❖ 微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素， Shig TOXIN, ST）受体，更易造成PLT活化和血栓 形成
Thrombotic MicroAngiopathy
.
1
血栓性微血管病(TMA)
❖ 一组疾病构成的临床综合征
微血管病性溶血 血小板消耗 其它脏器受累
2
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分成两大类
❖ 病因明确 ❖ 病因不确切，与临床症状相关
3
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TMA的分类
❖ 病因明确
感染诱发 大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关
21
.
22
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vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
23
.
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性 多个突变已经被发现
24
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25
C.ohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
TMA in LN
No of patients HGB (g/L) Thrombocytopenia PLT(x109/L) AKI (%) AP (%) SLEDAI ADAMTS-13 activity IgG ADAMTS-13 Ab AECA AI score CI score
LN+TTP-HUS 7
基因定位 9 (q34), 编码1427aa 调节vWF 活性
Tsai JASN 2003;14:1072-1081
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vWF与ADAMTS-13
18
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Moake NEJM 2002
19
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：正常人 DAMTSI3分 活性正常， 裂解超大分 的VWF多聚 ；B：TTP患 ADAMTSI3 性极低，不 裂解大分子 VWF多聚体， 而引起血小 聚集，形成 小板和VWF 主的微血栓。
TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖
❖ 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 ❖ 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露
神经氨酸酶
13
RBC PLT 内皮细胞病
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HUS
内皮细胞损伤的机制
❖ 致病微生物
大肠杆菌 肺炎链球菌
❖ vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷
基因突变 自身抗体
❖ 补体成分活性下降
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
15
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vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血 小板聚集，形成血小板血栓
16
.
vWF剪切酶
❖ ADAMTS-13
a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family
肺炎链球菌
补体调节功能障碍
遗传性 补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白
获得性 如抗H因子抗体
VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏
家族性ADAMTSI3缺乏
获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性 药物诱导
维生素B12代谢缺陷
奎宁
4
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❖ 病因不确切，与临床症状相关
HIV感染
肿瘤及肿瘤化疗和放疗
移植和神经钙蛋白抑制剂
血栓性微血管病（TMA）
8
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内皮细胞损伤的机制
❖ 致病微生物
大肠杆菌 肺炎链球菌
❖ vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷
基因突变 自身抗体
❖ 补体成分活性下降
基因突变 自身抗体
❖ sFLT-1 ❖ 其它抗体及免疫复合物 ❖ 药物
9
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一、致病微生物：大肠杆菌
❖ Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 ❖ E. coli---O157:H7
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体
❖ Von Willebrand Factor （vWF）异常
异常释放：超大分子 降解片段异常
剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
12
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一、致病微生物：产神经氨酸酶 （neuraminidase）肺炎链球菌
❖ RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原
妊娠、HELLP综合征、口服避孕药
系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征
肾小球肾炎
家族性（不包括病因明确）
未分类
5
.
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SLE
HUS TTP
硬皮病
妊娠
恶性 高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
7
.
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
基因突变 自身抗体
❖ sFLT-1 ❖ 其它抗体及免疫复合物 ❖ 药物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
14
.
vWF因子
❖ 主要储存在内皮细胞和血小板的WeibelPalade 小体
单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一 细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血， 并存于血小板a颗粒内。 分泌后被剪切酶降解
75.6±22.4 7(100%)
64.7±23.0 6(85.8) 1(14.3)
21.4±7.1 40.7±7.34%
6/7 6/7 11.7±3.1 4.86±2.54
LN-IV-G 55
95.6±21.6 8(14.5%) 161.9±72.2 6(10.9) 9(16.4) 17.5±5.2 81%±13%（n） 0/50 (n) 0/50 (n) 10.9±2.8 2.71±1.76
有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） ➢90%为VTEC感染 ➢其中70%为O157:H7
10
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VTEC
Verotoxin
与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 O157:H7
Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合
粘膜血管网
血管内皮系统
腹泻
11
出血性结肠炎
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HUS
内皮细胞损伤的效应
❖ 微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素， Shig TOXIN, ST）受体，更易造成PLT活化和血栓 形成