脑转移瘤的循证医学 与治疗指南

HSRS与正常脑组织等效生物剂量
次数 单次量Gy 总剂量Gy 正常脑组织受量（EUD2Gy）Gy 1 18.5 18.5 40.3 2 12.7 25.3 44.6 3 10.1 30.3 47.4 4 8.6 34.2 50.2 5 7.5 37.6 52.4 10 4.9 49.5 59.9 15 3.8 57.5 65.0
SRS对脑转移治疗的作用

单个脑转移，手术切除或SRS，局部控制率和OS 二者大致相等
病灶>3cm，限局，适合切除，危险可以接受者， 开放式手术有较好的结果 不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病 灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），SRS疗效较好 SRS能有效治疗的脑转移数目，目前无定论






不同方案的比较

比较不同治疗方案的疗效，常用EUD 常规放疗每次2Gy，连续放疗 EUD2Gy 作为对照的标准值，如用伽玛刀（GK） SRS，15Gy/1次和WBRT 37.5Gy/15次， 对正常组织的生物效应 和毒性相等（RTOG 9508）

SRS治疗脑转移瘤的适应证




影像学（CT/MRI）检查显示边界清楚， 球形或类球形病灶 多数病灶最大径<4cm，基本无浸润 位于灰白质交界 SRS适应于4个以下脑转移灶
风险1：2个回顾队列分析认为单用SRS的局 部复发危险增加， SRR VS SRS+WBRT，1年局部复发 22% VS 6%； 但另6个队列回顾分析认为2种治疗方法局部 复发没区别。 是否与SRS的总剂量及剂量率有关


风险2：单用SRS（或单用手术），全脑 其它部位还会发生多少脑转移？ 4/10回顾队列分析认为一次剂量SRS， 远位脑或全脑复发危险明显增加； 2/10报告远位复发无区别； 2/10未报告远位复发情况
海马区功能与认知障碍


海马区在神经发生上与记忆功能密切相关 海马颗粒下层的神经干细胞发生新的海马 细胞，颅脑放疗后2个月，新生神经元减少 97% 受炎症机制调节，在神经发生和胶质发生 之间有相反关系。颅脑放疗时保护海马区， 避免发生放疗诱发的炎性反应及其后发生 的神经干细胞变质，就会保护认识功能。 RTOG 0933将验证可行性
SRS+WBRT VS WBRT

包括2个RCT（Ⅰ级证据），证明1-3个脑 转移，WBRT+SRS比单用WBRT，明显 提高局部控制率
用于KPS≥70的病人，生存期明显延长 是否≥2个转移灶，有生存率好处，尚有争 议

SRS VS WBRT+SRS： 单用SRS的二个风险

1个RCT和8/10回顾队列分析都是Ⅱ级证据
WBRT与认知障碍



DeAngles(1989)：成人WBRT后， 11%出现严重痴呆 Surmaaho（2001）：低度胶质瘤术后 放疗引起认知障碍 Welzel（2008）：WBRT后 6-8周会 出现亚急性认知障碍； Bantzen（2007）：WBRT后 5个月， 记忆力降低 Chan等（2010）:SRS+WBRT 后发生 神经认知障碍达 49%
手术+WBRT作为Ⅰ级指南推荐





手术切除+WBRT有1级证据支持，比单手术切除改 进脑原发转移部位和远位转移的控制，作为1级指南 推荐 手术切除+WBRT比单用WBRT好，有1级证据支持， 作为1级指南推荐 手术切除+WBRT VS SRS+WBRT，二者都是有 效治疗方法，作为2级指南推荐 >3cm的病灶，或有明显肿瘤作用的病灶（中线偏移 >1cm），从未对SRS的作用进行循证医学的评估 单个脑转移，单用SRS VS手术+WBRT，只有意见 不一致的Ⅱ级证据，因此只能作为3级指南推荐
放射治疗脑转移的生物机制



放射治疗脑转移的机制并未完全清楚 放射线破坏癌细胞的DNA，提高剂量强度 同时提高了剂量密度，双击DNA相应部位 断裂，造成DNA无法复制修复 放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡， 微血管功能障碍 放射诱导针对T细胞的免疫应答反应，提高 免疫功能
WBRT—全脑放疗

包括1个RCT和3个回顾队列分析
Patchell等： 手术切除后WBRT 50.4Gy/28f VS 单手术， 复发率18%（9/49）VS 70%（32/46）（p<0.001）； 脑远位转移14%（7/49）VS 37%（17/46）（P<0.01）； 脑复发放疗组时间较长（P<0.001）； 死于神经学原因14%（6/43）VS 44%（17/39）
SRS单次剂量提升试验
RTOG 9505 T ≤2cm 耐受剂量 24Gy
2-3cm 18Gy 3-4cm 15Gy
GKSRS.HSRS.WBRT等值生物效应比较
方法 GKSRS HSRS 分次 单次剂量（Gy） 总剂量（Gy） 正常脑组织受量（EUD 2Gy)Gy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 15 11.0 8.3 6.7 5.7 5.0 4.4 4.0 3.6 3.3 3.1 2.8 15 21.8 24.6 26.8 28.6 29.8 30.8 31.8 32.4 33.2 33.6 34.2 42.2 33.7 31.1 28.9 27.7 26.4 25.3 24.6 23.8 23.3 22.6 22.2
SRS 立体定向放射外科

SRS的典型定义：单次剂量治疗颅内最大 径3cm以下的病灶，且肿瘤作用最小（中 线偏移<1cm）。此时肿瘤体积一般 <10cc 美放射肿瘤学会（ASTRO），美神经外科 学会（AANS），美神经外科医师协会 （CNS）2006年一致同意，SRS的定义 不仅包括传统的单次剂量SRS，还包括25次的低分次剂量的SRS（HSRS）。
推荐手术+WBRT作为指南

基础都是Ⅰ、Ⅱ级证据
推荐指南Ⅰ级水平是手术+WBRT， 用于病人体能状态比较好，功能自主，卧 床时间<50%，颅外病灶局限的病例

手术对脑转移治疗的作用

手术切除单个脑转移病灶，明显改进生存率
后颅窝转移和压迫第Ⅳ脑室的转移灶，手术 更有好作用。

手术切除 VS 手术切除+WBRT
GPA记分 0-1 1.5-2.5 3 3.4-4.0
MST（月） 例数 2.6 143 3.8 666 6.9 168 11 102 （Sperduto,2008）
脑转移的原发肿瘤
原发肿瘤 肺癌 —NSCLC —SCLC 乳腺癌 黑色素瘤 结直肠癌 不明原发灶 脑转移 放射敏感指数 39% 24% 中 15% 高 17% 中 11% 低 6% 低 5% 中 （Nassbaum,1996）
（P=0.003）；

二组MST 48周 VS 43周
手术±WBRT/部分脑放疗 VS SRS ± WBRT/部分脑放疗

包括1个RCT和9个回顾队列分析

手术+WBRT VS SRS： 1个RCT和2个回顾队列分析 Muacevi等： MST 9.5月 VS 10.3月，PES无区别， LC82% VS 96.8%， 病人获益不理想，提前结束
脑转移瘤的循证医学 与治疗指南
脑转移发病率


是恶性肿瘤最常见的并发症 约20%-40%的恶性肿瘤患者发生脑转移 脑转移中约一半是单发；另一半为多发 70%脑转移发生在幕上
脑转移症状



最常见的是头痛、精神状态改变和限局性 衰弱 一半患者有明显症状 一半患者有明显体征，如癫痫发作； 10%-20%有共济失调
手术切除+WBRT VS WBRT(3个RCT）
作者 MST P
Kentucky大学 40周 vs 15周 Netherlands 10个月 VS 6个月 Mintz等 5.6个月 vs 6.3个月
＜0.0001 0.04 NS
Ⅱ级证据：手术切除+WBRT优于单用WBRT KentucKY大学：脑转移复发20％ vs 52％(P＜0.02)

脑转移瘤放疗的困难

肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶
正常脑组织对放射线的耐受及颅内OAR必 须给予保护，限制了治疗剂量

SRS/HSRS的放射生物原特点

源自文库

SRS的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形 HSRS依赖于肿瘤和正常组织之间对分次放疗 的不同敏感性。线性二次方程（LQ ）用α/β 描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚 反应组织， α/β比为2Gy，而肿瘤α/β比为 10Gy。正常脑组织中β成分相对大于肿瘤， 在分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效 的修复。 需要提升剂量破坏肿瘤时，HSRS可更好保护 正常脑组织




脑转移一半病例是多发转移灶， WBRT是明确的标准治疗 WBRT后，患者MST 4-6个月， 一半病人症状获得改善 WBRT有多种总剂量和分次方案，每个方 案都在前瞻、随机、分组的Ⅲ期试验中验证， 未发现某一方案能优于其它方案。 最常用的剂量方案30Gy/10f和 37.50Gy/15f
WBRT选择放疗方案原则

27篇论文进入分析，BED<39Gy10为低剂量 BED>10Gy10为高剂量，结果低、高剂量组与标准 剂量相比，6个月的死亡率RR 1.05(95%CI 0.90， 1.23)，和RR 1.05(95%CI 0.94，1.18)(P=0.39)
组织病理对WBRT的影响

系统文献中没有Ⅰ、Ⅱ级证据的论文，只 有1篇论文放射对不同类型肿瘤脑转移控制 率的比较，结果OS无统计学差异，本论文 属Ⅲ级证据

手术+WBRT VS SRS+WBRT: 只有4个回顾队列分析， 其中3个2组 OS无区别， 1个手术+WBRT的OS较长（P=0.0008）； 且局部无复发时间也较长（P=0.0001）； 但有2个论文认为SRS+WBRT的局部无 复发时间较长（P<0.05）
手术±WBRT VS 手术+SRS 没有任何相关研究
比较不同分次方案的方法

评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分 次的标准，一般用LQ公式，有下列二个概念 生物等效剂量（Biologically Effecitive Dose,BED） 等值相同剂量（Equivalent Uniform Dose for tumor,EUD）。 二者均可测出标准的治疗方案的质量

一般情况较差的病人（PS差、老年、有全 身进展病灶），选用短程治疗较为合适 一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚 期作用，如认知障碍

WBRT常用方案


20Gy/5f 30Gy/10f 37.5Gy/15f 40Gy/20f
WBRT与神经功能



WBRT能使肿瘤控制，神经认知功能可能 较好； 肿瘤明显消退时，神经认知获益，生存时 间延长 长期生存者，神经功能稳定或改进； 肿瘤进展比放疗剂量对神经功能影响大 全身有其他转移灶，原发肿瘤未控，脑转 移灶进展，可能成为26%—70%的患者 死亡原因
脑转移的预后因素 ⑴
RTOG 脑转移瘤的递归分割分析（RPA）分类
分级 1 病例特点 MST（月） KPS≥70 7.1 <65岁 原发肿瘤控制 无颅外转移 全部其它情况 4.2 KPS<70 2.3 （Gaspar，1997）
2 3
脑转移的预后因素（2）
RTOG的预后评估量表（GPA） 分值 0 0.5 1.0 年龄（岁） >60 KPS <70 CNS转移数 >3 颅外转移 有 50-59 70-80 2-3 — <50 90-100 1 无
WBRT的剂量/分次方案


共有23个研究入组，其中17个为单一的，证据分级Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ级各为10 、 6 、 1个。6个是对比的 比较不同方案的疗效，用LQ计算，得到BED。 BED＝nd〔1+d/﹙α/β﹚〕n治疗次数，d每次剂量， α/β 为10Gy 比较的 标准方案为30Gy/10f，其中 BED=39Gy10

SRS和WBRT的不同适应证

WBRT：适用于颅内多发转移和亚临床病 灶，剂量与脑耐受量剂量平衡 SRS：适用于颅内单个或仅有几个小病灶， 用单次或低分次高剂量，使肿瘤靶区达到 高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量 落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保 护周围正常脑组织

SRS和HSRS

SRS单次大剂量可能产生难以接受长期并 发症和潜在危险 HSRS可避免SRS的危险，还获得较好的 局部控制率