无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验

无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验培养基灌装试验方案LuiaStoppa

无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会

Nanjing,thePeople’RepublicofChina–16-20November2022培训目的评估无菌生产模拟试验(培养基灌装或肉汤灌装)

了解在培养基灌装试验方案设计过程中的关键点，以符合法规要求学会如何对失败进行评估，以及可能带来的后果在团队中进行讨论

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2|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培训目的

无菌生产工艺:

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3|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装的原则为什么无菌工艺的验证必须符合制药行业的规范？“无菌药品”的含义是“没有活体微生物”在无菌检测过程中，实际上并没有对每个产品进行检测，所以应采取所有努力减少污染的风险(洁净厂房、HVAC、压差、清洗程序、监测计划)

尽管采取这些措施，但污染永远是一个潜在的风险，因为无菌工艺操作是在一个受控但是非灭菌的环境中进行的，并且样品取样数量太小，所以只有严重污染才可能被发现。

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4|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022

培养基灌装的原则制药相关法规:-法规：FDA“,无菌生产工艺生产无菌药品的行业指南–cGMP”-EUGMPPartI附录1–-PIC/SPI007-2“无菌生产工艺验证指南”虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的。什么培养基？灌装多少数量？多长时间？

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6|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装的原则通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件”

必须考虑可能采取那些干预措施

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7|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022模拟试验:液体无菌灌装生产线压盖机

压塞机

清洗设备隧道烘箱无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会

8|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022灌装设备

模拟试验:培养基

灌装方案需要考虑的关键因素:试验的数量和频率培养基(产品的替代品)灌装的数量容器(玻璃瓶)体积灌装体积生产速度(或灌装速度)灌装过程的持续时间工作班次监测措施干预措施–常规的和非常规的培养方法可接受

标准无菌药品生产-SFDAGMP检查员高级研讨会

9|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022模拟试验:培养基灌装方案

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10|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:试验的次数和频率培养基模拟试验的初始

验证，至少需要成功的连续进行3次独立的模拟试验(建议在不同的工作

日进行试验)。首次验证后，培养基模拟试验通常每年进行2次。当生产

线发生变更，并且经过评估可能对无菌生产工艺有潜在危险时，应当进行

额外的培养基灌装试验。

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11|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:培养基(1/3)培养基必须适应广谱微生物的

生长，包括需氧菌、酵母菌和霉菌(非选择性培养基)。推荐使用大豆消化

酪素琼脂培养基(SCD),以及大豆胰蛋白胨肉汤(TSB).如果产品在缺氧条件、通常在氮气保护下灌装时，需要使用厌氧培养基:液体硫乙醇酸盐培养基(FTM).

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12|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:培养基(2/3)培养基必须适应微生物的生长(促生长试验)。被试验的微生物可以从药典(美国、欧盟、日本)中选择。

另外推荐使用1~2种最常见的环境分离菌。通常情况，在培养结束后，一

些玻璃瓶(从生产开始、中间、结束时取样)进行微生物接种，接种量

<100CFU,分别培养3天(细菌)和5天(酵母菌和霉菌)。

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14|Nanjing,thePeople’Republico fChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:灌装数量灌

装的数量应该能够真实的反应批量；但允许根据需要，采取最低灌装数量，前提是应足以反应操作员工疲劳时对产品质量潜在的影响，并且足以体现了尽可能发生的干预措施。一些法规中建议应该根据批量确定灌装的数量。

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15|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:容器体积(1/2)应该考虑到灌装容器的极端尺寸。最大的容器(通常由于充填体积较大而导致最小的充填速度)通常开口较大，所以从环境中微生物侵入的潜在风险是最大的。最小的容器(通常由于充填体积较小而导致最大的充填速度)体现了最大的操作难度；小的容器更容易破碎，稳定性差，在设备中更容易破裂或堵塞。

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16|Nanjing,thePeople’RepublicofChina,16-20November2022培养基灌装方案关键因素:容器体积(2/2)在最初的验证中，可以二次选用最大的容器，第三次选用最小的容器。在日常的评估中，其它规格尺寸的容器也应该包括在验证计划中。不能使用琥珀色的容器，而应该使用透明的容器，保证可以目视检测到微生物的生长。

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