培养基模拟灌装试验验证方案

培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)

2011年08月

培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)验证方案的起草与审批

验证小组成员

方案起草

验证委员会审阅会签

方案批准

目录

1概述 (3)

2.验证目的 (3)

3风险评估 (4)

4验证参考标准 (5)

5.验证范围 (4)

6.验证职责 (5)

7验证前提条件 (5)

8 验证批次和时间 (7)

9 验证步骤 (8)

10培养基的培养和检查 (14)

11试验结果评价 (14)

12试验结果分析 (15)

13风险的评估与接受 (15)

14验证结果评审和结论 (15)

15方案修改记录 (14)

16再验证周期 (14)

17附件 (14)

1概述

本次培养基模拟灌装试验验证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培养基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培养，确认无菌分装工艺的无菌可靠性。

2.验证目的

在各种干扰和最差条件下，评估灭菌工艺、人员更衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的建立、消毒维持方法和物料的传递控制等整个流程的无菌保证水平。

3风险评估

经验证小组人员共同对培养基模拟灌装试验验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：

评估人年月日

4.验证参考标准

4.1 药品生产质量管理规范（2010年版）

4.2 药品生产质量管理规范（2010年版）指南

4.3 中国药典2010年版（二部）

4.4 药品生产验证指南（2003年版）

5.验证范围

本方案适用粉针车间生产的全过程。包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、物料传递、容器工具的处理、内包材的处理、中控取样、动态下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常干扰活动。方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后存放有效期的验证。

6.验证职责

6.1验证委员会

6.1.1负责验证方案的审批，质量副总进行批准。

6.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。

6.1.3负责验证数据及结果的审核。

6.1.4负责验证报告的审批。

6.1.5验证证书由验证委员会主任批准后，由质量管理部发放，验证文件由质量管理部归档保存。

6.1.6负责再验证周期的确认。

6.2验证小组

6.2.1负责验证方案的起草和验证实施。

6.2.2负责验证数据、记录及结果的收集、整理。

6.2.3负责起草验证报告，报验证委员会批准。

6.3设备部

6.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。

6.3.2负责设备的维护保养。

6.3.3.负责验证所需设备和HVAC系统、水系统及其他公用工程系统正常运行。

6.3.4.负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。

6.4质量管理部

6.4.1负责验证方案的审核。

6.4.2负责生产过程的监控和取样计划的制订。

6.4.3负责取样及对样品的检验并发放检验报告。

6.4.4负责收集验证记录，并加以分析。

6.5粉针车间

6.5.1负责组织验证方案的实施。

6.5.2负责合理安排验证生产人员。

7验证前提条件

7.1验证中使用的文件是最新版本并已生效(见下表)。

7.2参与验证实施人员都已接受相应的培训和本方案的培训，并考核合格。

7.3粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气、车间生产设备、称量衡器及培养室温度分布等已经过验证。

7.4相关物料的准备。

注：乳糖经过辐射灭菌。

8验证批次和时间

按本方案连续进行三批培养基模拟灌装，每批灌装的数量大于5000瓶。

9验证步骤

9.1模拟灌装试验前确认

9.1.1模拟灌装用无菌乳糖溶解性试验

称取模拟灌装用乳糖10g，于含胰蛋白胨大豆肉汤培养基为3％的100ml溶液中，在20～25℃的温度条件下，经轻微地振摇应全部溶解。

9.1.2模拟灌装用乳糖微生物生长性试验的确认。

9.1.3胰蛋白胨大豆肉汤培养基的无菌试验的确认。

9.1. 4 胰蛋白胨大豆肉汤培养基的灵敏度试验的确认。

9.2灌装前准备

9.2.1培养基灌装试验生产操作流程

9.2.2 工衣清洗灭菌，瓶子、胶塞、铝盖、分装机部件和器具按相应岗位SOP的要求进行清洗灭菌后进入分装间。

9.2.3培养基配制：培养基由操作人员按《一般区物料传递岗位标准操作规程》(SOP -0203-ps-001/01)传至器具清洗间，取胰蛋白胨大豆肉汤培养基5瓶（250g/瓶），分成两桶配制，先量取10000ml的注射用水（约70℃）加入洁净的密封桶（65L），缓慢加入培养基1000g，搅拌10分钟，再量取15000ml的注射用水（约70℃）加入密封桶中，再搅拌10分钟。取第二只洁净的密封桶（65L），先加入6700ml的注射用水（约70℃），缓慢加入培养基750g，搅拌10分钟，再量取10000ml的注射用水（约70℃）搅拌10分钟。配制后培养基pH值应在7.3±0.2之间。将胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶解完全稀释至浓度为30g/L溶液。按《XG1.D脉动真空灭菌

器标准操作规程》(sop-0203-E-002/01)操作，121℃、20分钟灭菌后，传入分装间A级区。9.3模拟灌装过程

9.3.1培养基冷却至室温后，按《分装岗位标准操作规程》(SOP -0203-ps-007/01)和《KFG300D 抗生素瓶螺杆分装机标准操作规程》(SOP-0203-E-007/01)进行操作，将无菌乳糖按每支0.5g 分装于10ml西林瓶中，按《BT300-1F蠕动泵标准操作规程》(SOP -0203-E-010/01)进行操作，将灭菌的胰蛋白胨大豆肉汤培养基按每支灌装7ml，扣好胶塞后按《ZG300C型抗生素瓶轧盖机标准操作规程》(SOP -0203-E-008/01)轧盖密封，在轧盖后缓冲间收集到不锈钢盘中（每个收集盘装载200支左右）。按分装时间对每个盛装培养基小瓶的托盘编号，并记录每盘的分装时间。

9.3.2模拟最差生产条件：人数最多，时间最长。分装人数为8人，轧盖4人；为加大操作人员疲劳程度和考察对产品的影响，模拟灌装超过工艺规程规定时限，时间为8小时，正常生产中午休息1小时。

9.3.3培养基模拟灌装试验操作过程

9.3.3.1 7：30至8：30装机。

9.3.3.2灌装量：每支西林瓶分装无菌乳糖0.5g，灌装培养基7ml。

9.3.3.3 8：30装机后装原粉桶，按照《分装岗位标准操作规程》和《BT300-1F蠕动泵标准操作规程》调节装量0.5小时。

9.3.3.49：00开始以2000支/小时速度分装无菌乳糖和灌装培养基30分钟。

9.3.3.5 轧盖爆瓶停机15分钟。

9.3.3.6 中间模拟运行1小时。

9.3.3.7 以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培养基30分钟。

9.3.3.8 拆装原粉桶0.5小时。

9.3.3.9 以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培养基30分钟。

9.3.3.10 12：15至13：15操作人员出来吃饭。

9.3.3.11 模拟设备维修1小时，之后用消毒剂对分装机台面上各部件进行擦拭10分钟，调整装量5分钟，自净15分钟，继续分装。

9.3.3.12 以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培养基30分钟。

9.3.3.13 分装机拨瓶盘错位调整15分钟。

9.3.3.14 模拟运行0.5小时。

9.3.3.15 以3000支/小时分装无菌乳糖和灌装培养基至结束。

9.3.4灌装培养基的过程中进行各种正常干扰和非正常干扰的模拟。