白细胞介素4
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白细胞介素-4
简介
1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖 的因子， 起初命名为B细胞生长因子-1 (B cell growth factor-1， BCGF-1)。有的实验室称为B细胞刺激因子-1 (B cell stimulating factor-1， BSF-1)、T细胞生长因 子-2 (T cell growth factor-2， TCGF-2)。1986年基因 克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4(interleukin 4， IL-4)
总结
IL-4作为肿瘤免疫调节剂已进入Ⅱ期临 床试验。此外，还开始进行治疗免疫 缺陷症的临床试验。由于体内、体外 均证实IL-4可以抑制IL-1、IL-6和TNF分 泌，并促进IL-1ra产生，因此应用IL-4 可能为治疗败血症休克提供一种新的 方法。
3)刺激肥大细胞增殖，并与IL-3有协同作用，尤其对于粘膜 和结缔组织型肥大细胞体外生长是必需的。 (4)促进巨噬细胞提呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能，可能与 调节MHCⅡ类抗原和FcR表达有关。IL-4与GM-CSF、IL-3和 LPS有协同作用。IL-4可诱导外周血单核细胞分泌G-CSF和MCSF，增强中性粒细胞介导的吞噬、杀伤活性和ADCC作用。 IL-4是小鼠巨噬细胞趋化因子，并促进IL-1ra产生，但抑制 单核细胞IL-1、TNF和IL-6的产生。 (5)协同CSF刺激造血细胞的增殖，与G-CSF协同增强粒细胞 集落形成，协同红细胞生成素(E是趋化因子家族的一种细胞因子。 白细胞介素-4（白介素-4, Interleukin-4, IL-4）是II型 辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。白细胞介素-4的 生物作用，包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、 CD4+T细胞 分化成II型辅助T细胞. 它也在调节体液免疫和适应性免疫 中起关键作用。白细胞介素-4诱导B细胞抗体类别转换向 IgE，上调第二型主要组织兼容性复合体的产生。这一因子 是由M.霍华德、W.保罗和E. 委特塔（Vitetta）在1982共 同发现的。四年后人类白细胞介素-4的核苷酸序列中被分 离，证实它与一小鼠蛋白B细胞刺激因子-1（BCSF-1）类似.
(2)T细胞:IL-4是T细胞自身分泌的生长因子，如HT-2细胞系是一种IL-2依 赖细胞系，IL-4可单独维持TH-2的增殖，抗IL-2和抗IL-4 McAb(11B11)可 分别抑制IL-2和IL-4刺激TH-2细胞的增殖作用，但相互之间无交叉抑制 作用。纯化后的T细胞(CD4阳性或CD8阳性亚群) 对IL-4的增殖反应还需 要IL-1(或PMA)的协同作用;而IL-2单独可维持活化T细胞的增殖。表明IL4生长信号的传递过程与IL-2有所不同。高剂量IL-4能诱导CD4-CD8+或 CD4+CD8-或CD4-CD8-胸腺细胞的增殖。IL-4 增强PHA刺激T细胞释放 GM-CSF和G-CSF。在小鼠实验系统中，多数情况下IL-4对CTL和LAK细胞 的分化有正调节作用;而对人的杀伤细胞则有时表现为负调节作用，如 在人MLC中IL-4选择性地促进Th增殖，同时伴有CTL、NK和LAK功能的降 低。此外IL-4还能抑制IL-2所诱导的NK白血病细胞LAK活性。最近发现， 用IL-4与T细胞或B细胞温育，可降低高亲和力IL-2R位点数，但不影响低 亲和力IL-2R的数量。IL-4还可刺激CD3阴性NK细胞克隆的生长。
IL-4的产生
在人类IL-4主要由活化T细胞产生。 在小鼠由Th2亚群产生。此外，肥 大细胞、IL-2刺激小鼠T细胞系 2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小 鼠胸腺瘤EL-4细胞以及B细胞系 CH12均能分泌IL-4。
IL-4的分子结构和基因
小鼠IL-4基因长约6kb，成熟IL-4分子由120氨基酸残基组 成，裸肽分子量为14kDa，有3个糖基化点，经糖基化后 IL-4分子量为30kDa。人IL-4基因定位于第5号染色体，由4 个外显子和3个内含子组成，约10kb，是现知淋巴因子基 因中较大的一个。成熟人IL-4分子由129氨基酸残基组成， 15kDa，有2个糖基化点，含有6个半胱氨酸，参与分子内 二硫键的组成。人与鼠IL-4 DNA水平上有70%同源性，IL-4 前体蛋白从N端到91位氨基酸以及C端到128位氨基酸人小 鼠之间在氨基酸水平上有70%同源性，前体蛋白91至128 位氨基酸之间很少有同源性，这可能与IL-4种属作用特异 性有关，如人、鼠IL-4生物学作用上没有交叉反应。
活性
IL-4对于B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造细胞都有免疫调节 作用
(1) B细胞:促进SAC或抗IgM预先刺激B细胞的增殖，这一生物学功能 已被用来作为检测IL-4的生物学活性。IL-4促进B细胞MHCⅡ类抗原、 FcεRⅡ/CD23和CD40的表达，并增强B细胞提呈抗原能力，使免疫系 统对小量抗原刺激发生免疫应答。增加FcεRⅡ/CD23(IgE Fc 段低亲和 力受体) 的表达，并释放可溶性CD23(sCD23)/IgE结合因子(IgE-BF)，与 mIgE阳性细胞结合并诱导其分化，可能与促进B细胞IgE的产生有关。 IL-4提高LPS刺激小鼠B细胞 IgG1、IgE产生水平分别为8~10倍和 10~100倍，但对IgG3分泌降低6~10倍，IgG2a、IgG2b和IgM有不同程 度下降，对IgA产生无明显影响。IL-4增强IgG1和IgE水平的机理可能 是:①使选择性刺激定向产生IgG1或IgE的B细胞的增殖和分化;②增加 特异的重链稳定区(C?H)Ig 类的转换使Sμ-Sγ1结合，促进IgG1合成和 分泌。IFN-γ对IL-4上述生物学功能有明显抑制作用。而IL-4则可抑制 IFN-γ mRNA的转录和抑制IFN-γ诱导B细胞产生IgG2a。寄生虫感染时 血清IgG1和IgE水平升高。此外，IL-4还可促进休止期B细胞的早期活 化，从G0期进入G1期，细胞体积增大，并表达CD25
IL-4的受体
IL-4受体(IL-4R)由802氨基酸残基组成，分子量为140kDa，胞膜外 区209氨基酸，跨膜区24氨基酸，胞浆区569氨基酸，与小鼠IL-4R有 53%同源性，属于红细胞生成素受体超家族成员，最近命名为CDw124。 在小鼠，T细胞、B细胞、胸腺细胞、骨髓细胞、巨噬细胞和肥大细 胞表面都有IL-4R，每个细胞受体数目在100~2000左右，其亲和力Kd 在10-10~10-11M，1~5×10-12M浓度的IL-4可使B细胞增殖(3H-TdR掺 入率)达到最大值的50%。LPS 对B细胞IL-4R表达有正调节作用，受 体数量可增加5~10倍。IL-4与相应受体结合后细胞内传递信号的途 径尚不清楚，IL-4R胞浆区富含脯氨酸和丝氨酸， PTK和PKC可能参 与受体介导的信号传递，IP3和Ca2+浓度升高。在小鼠已发现有不同 剪接形式mRNA所翻译的分泌型(可溶性)IL-4R(sIL-4R)。sIL-4R与膜 型IL-4R(mIL-4R)同配体IL-4结合时具有相同的亲和力。sIL-4R可能 是IL-4保护性载体，或调节IL-4的生物学活性。
简介
1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖 的因子， 起初命名为B细胞生长因子-1 (B cell growth factor-1， BCGF-1)。有的实验室称为B细胞刺激因子-1 (B cell stimulating factor-1， BSF-1)、T细胞生长因 子-2 (T cell growth factor-2， TCGF-2)。1986年基因 克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4(interleukin 4， IL-4)
总结
IL-4作为肿瘤免疫调节剂已进入Ⅱ期临 床试验。此外，还开始进行治疗免疫 缺陷症的临床试验。由于体内、体外 均证实IL-4可以抑制IL-1、IL-6和TNF分 泌，并促进IL-1ra产生，因此应用IL-4 可能为治疗败血症休克提供一种新的 方法。
3)刺激肥大细胞增殖，并与IL-3有协同作用，尤其对于粘膜 和结缔组织型肥大细胞体外生长是必需的。 (4)促进巨噬细胞提呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能，可能与 调节MHCⅡ类抗原和FcR表达有关。IL-4与GM-CSF、IL-3和 LPS有协同作用。IL-4可诱导外周血单核细胞分泌G-CSF和MCSF，增强中性粒细胞介导的吞噬、杀伤活性和ADCC作用。 IL-4是小鼠巨噬细胞趋化因子，并促进IL-1ra产生，但抑制 单核细胞IL-1、TNF和IL-6的产生。 (5)协同CSF刺激造血细胞的增殖，与G-CSF协同增强粒细胞 集落形成，协同红细胞生成素(E是趋化因子家族的一种细胞因子。 白细胞介素-4（白介素-4, Interleukin-4, IL-4）是II型 辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。白细胞介素-4的 生物作用，包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、 CD4+T细胞 分化成II型辅助T细胞. 它也在调节体液免疫和适应性免疫 中起关键作用。白细胞介素-4诱导B细胞抗体类别转换向 IgE，上调第二型主要组织兼容性复合体的产生。这一因子 是由M.霍华德、W.保罗和E. 委特塔（Vitetta）在1982共 同发现的。四年后人类白细胞介素-4的核苷酸序列中被分 离，证实它与一小鼠蛋白B细胞刺激因子-1（BCSF-1）类似.
(2)T细胞:IL-4是T细胞自身分泌的生长因子，如HT-2细胞系是一种IL-2依 赖细胞系，IL-4可单独维持TH-2的增殖，抗IL-2和抗IL-4 McAb(11B11)可 分别抑制IL-2和IL-4刺激TH-2细胞的增殖作用，但相互之间无交叉抑制 作用。纯化后的T细胞(CD4阳性或CD8阳性亚群) 对IL-4的增殖反应还需 要IL-1(或PMA)的协同作用;而IL-2单独可维持活化T细胞的增殖。表明IL4生长信号的传递过程与IL-2有所不同。高剂量IL-4能诱导CD4-CD8+或 CD4+CD8-或CD4-CD8-胸腺细胞的增殖。IL-4 增强PHA刺激T细胞释放 GM-CSF和G-CSF。在小鼠实验系统中，多数情况下IL-4对CTL和LAK细胞 的分化有正调节作用;而对人的杀伤细胞则有时表现为负调节作用，如 在人MLC中IL-4选择性地促进Th增殖，同时伴有CTL、NK和LAK功能的降 低。此外IL-4还能抑制IL-2所诱导的NK白血病细胞LAK活性。最近发现， 用IL-4与T细胞或B细胞温育，可降低高亲和力IL-2R位点数，但不影响低 亲和力IL-2R的数量。IL-4还可刺激CD3阴性NK细胞克隆的生长。
IL-4的产生
在人类IL-4主要由活化T细胞产生。 在小鼠由Th2亚群产生。此外，肥 大细胞、IL-2刺激小鼠T细胞系 2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小 鼠胸腺瘤EL-4细胞以及B细胞系 CH12均能分泌IL-4。
IL-4的分子结构和基因
小鼠IL-4基因长约6kb，成熟IL-4分子由120氨基酸残基组 成，裸肽分子量为14kDa，有3个糖基化点，经糖基化后 IL-4分子量为30kDa。人IL-4基因定位于第5号染色体，由4 个外显子和3个内含子组成，约10kb，是现知淋巴因子基 因中较大的一个。成熟人IL-4分子由129氨基酸残基组成， 15kDa，有2个糖基化点，含有6个半胱氨酸，参与分子内 二硫键的组成。人与鼠IL-4 DNA水平上有70%同源性，IL-4 前体蛋白从N端到91位氨基酸以及C端到128位氨基酸人小 鼠之间在氨基酸水平上有70%同源性，前体蛋白91至128 位氨基酸之间很少有同源性，这可能与IL-4种属作用特异 性有关，如人、鼠IL-4生物学作用上没有交叉反应。
活性
IL-4对于B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造细胞都有免疫调节 作用
(1) B细胞:促进SAC或抗IgM预先刺激B细胞的增殖，这一生物学功能 已被用来作为检测IL-4的生物学活性。IL-4促进B细胞MHCⅡ类抗原、 FcεRⅡ/CD23和CD40的表达，并增强B细胞提呈抗原能力，使免疫系 统对小量抗原刺激发生免疫应答。增加FcεRⅡ/CD23(IgE Fc 段低亲和 力受体) 的表达，并释放可溶性CD23(sCD23)/IgE结合因子(IgE-BF)，与 mIgE阳性细胞结合并诱导其分化，可能与促进B细胞IgE的产生有关。 IL-4提高LPS刺激小鼠B细胞 IgG1、IgE产生水平分别为8~10倍和 10~100倍，但对IgG3分泌降低6~10倍，IgG2a、IgG2b和IgM有不同程 度下降，对IgA产生无明显影响。IL-4增强IgG1和IgE水平的机理可能 是:①使选择性刺激定向产生IgG1或IgE的B细胞的增殖和分化;②增加 特异的重链稳定区(C?H)Ig 类的转换使Sμ-Sγ1结合，促进IgG1合成和 分泌。IFN-γ对IL-4上述生物学功能有明显抑制作用。而IL-4则可抑制 IFN-γ mRNA的转录和抑制IFN-γ诱导B细胞产生IgG2a。寄生虫感染时 血清IgG1和IgE水平升高。此外，IL-4还可促进休止期B细胞的早期活 化，从G0期进入G1期，细胞体积增大，并表达CD25
IL-4的受体
IL-4受体(IL-4R)由802氨基酸残基组成，分子量为140kDa，胞膜外 区209氨基酸，跨膜区24氨基酸，胞浆区569氨基酸，与小鼠IL-4R有 53%同源性，属于红细胞生成素受体超家族成员，最近命名为CDw124。 在小鼠，T细胞、B细胞、胸腺细胞、骨髓细胞、巨噬细胞和肥大细 胞表面都有IL-4R，每个细胞受体数目在100~2000左右，其亲和力Kd 在10-10~10-11M，1~5×10-12M浓度的IL-4可使B细胞增殖(3H-TdR掺 入率)达到最大值的50%。LPS 对B细胞IL-4R表达有正调节作用，受 体数量可增加5~10倍。IL-4与相应受体结合后细胞内传递信号的途 径尚不清楚，IL-4R胞浆区富含脯氨酸和丝氨酸， PTK和PKC可能参 与受体介导的信号传递，IP3和Ca2+浓度升高。在小鼠已发现有不同 剪接形式mRNA所翻译的分泌型(可溶性)IL-4R(sIL-4R)。sIL-4R与膜 型IL-4R(mIL-4R)同配体IL-4结合时具有相同的亲和力。sIL-4R可能 是IL-4保护性载体，或调节IL-4的生物学活性。