白细胞介素7(综述)

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摘要：白细胞介素种类繁多，功能多样，形成网络，复杂重叠。每种白细胞介素都有自已独特的功能，同时还可与其他细胞因子共同作用。目前对于白细胞介素Interleukin 7（IL-7）的研究主要集中在T细胞生长中对于抗凋亡的功能上，如何维持体内T细胞增殖平衡的信号通路。最新研究表明IL-7作为一个调控子在T细胞维持上起着重要的作用，但细胞如何产生IL-7信号的生物应答通路，以及在CD4+T细胞和CD8+T细胞上为何会产生差异，对于这两者知道的并不清楚。除此之外，IL-7对于肿瘤免疫治疗、肺结核免疫治疗也起到了重要的作用。

关键词：白细胞介素7、T细胞、抗肿瘤免疫、肺结核免疫

白细胞介素是由白细胞或其他细胞产生的，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称。由多种细胞产生并作用于多种细胞。最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。目前已发现30多种白细胞介素，他们功能多样，形成网络，复杂重叠。

IL-7是众多白细胞介素中的一种，是由骨髓基质细胞分泌的糖蛋白，其靶细胞主要为淋巴细胞，对来自人或小鼠骨髓的B祖细胞、胸腺细胞及外周成熟的T细胞等均有促生长活性。IL-7能与干细胞生长因子协同能够刺激B前体发生有丝分裂，这一效应可被TGF所抑制；但对B祖细胞的生长没有明显作用；促进双阴性胸腺细胞的成熟，提供胚胎胸腺细胞发育过程中TCR基因重组的始动信号；但对成熟T细胞无明显作用；诱导胸腺细胞或外周血淋巴细胞产生LAK细胞活性，其效应细胞主要为CD8+亚群；但IL-7诱导的LAK细胞不具有NK 活性，IL-7能刺激髓样前体细胞和巨核细胞产生集落形成单位和血小板，使机体从环磷酰胺的免疫抑制作用中恢复过来；在较高浓度时，IL-7还能增强巨噬细胞的细胞毒活性，诱导单核细胞分泌细胞因子。

现已证明白细胞介素7和T细胞受体信号是体内T细胞增殖平衡的主要驱动因素，也是T细胞代谢的一个调控因子1。另一方面，在淋巴细胞减少的宿主中，T细胞再生主要通过胸腺合成和胸腺依赖的外周T细胞的体内增殖。临床上胸腺的生成被化疗、放疗、HIV感染、移植排斥反应等限制2，所以体内T细胞增殖与外周T细胞数量密切相关。但是，相比于CD8+T 细胞，CD4+T细胞平衡增殖效率却要低很多，而现有理论和模型在细胞和分子水平上不能解释为什么此机制其只对CD8+T细胞有明显效果3。

1. IL-7与T细胞生长代谢

胸腺是T细胞分化、成熟的中枢免疫器官，也是驯化和选择T细胞的场所。胸腺输出T 细胞数量与质量直接影响免疫系统整体功能4。胸腺微环境是不可替代的，不但提供胸腺细胞发育所需一系列细胞因子，胸腺细胞与胸腺基质细胞之间的接触也至关重要。

IL-7在胸腺的分化发育过程中是一种必需的细胞因子5。目前认为与IL-7促T细胞生长的两条主要途径为JAK/STAT通路和PI3K/AKT信号通路。

目前JAK/STAT信号模型主要是针对以STA T5为信号分子构建的。IL-7首先与IL-7受体结合，触发细胞内与IL-7受体相关联的JAK活化，活化后的JAK能够磷酸化STAT细胞因子，使得STAT形成二聚体，然后进入细胞的细胞核发生作用，在细胞核调控一系列的细胞生存和生长因子，如BCL-XL，c-myc等。最终促进T细胞在体内的增殖6。

通路是一个潜在的T细胞生存通路，具有调控多方面调控细胞功能的作用，如循环，翻译和代谢等。T细胞从G0期进入G1期需要一个细胞周期抑制因子的下调，该过程通过G1期的循环因子实现7。而IL-7能够增强PI3K的活性，活化AKT，AKT能够通过使糖原合成酶的失活来增强细胞周期蛋白的稳定性8。但是研究表明IL-7作用下的PI3K/ATK 信号通路并不是维持T细胞增殖的主要影响因子，而是参与其它的信号通路来实现的。

2. IL-7与T细胞凋亡

由于人类免疫缺陷病毒HIV对人类造成的巨大危害，目前对于IL-7与T细胞凋亡的研究主要集中于HIV感染的T细胞凋亡机制。感染HIV-1后能够引起大量的CD4+T细胞的消耗，包括直接的病毒诱导的细胞溶解、T细胞再生减少和凋亡等9。被感染T细胞凋亡水平的增加暗示以减少凋亡为目的的干预性治疗能够降低T细胞减少的水平，而其中一个具有潜在功能的细胞因子就是IL-7。

一些研究证明了IL-7能够降低T细胞凋亡的水平，而且与潜在的病毒毒性复活无关10。这个具体、全面的研究结果将为治疗HIV带来新的曙光。IL-7在不同条件下的不同活性能够有助于潜在的治疗应用，因此能够监视提高免疫和病毒复制所具有的潜在危险性，此外，IL-7具有的免疫重组性能够与抗逆转录治疗共同使用来降低病毒的复制。更深入的研究将揭示IL-7注入水平与抗凋亡效率之间的关系以及免疫重组的效果。

3. IL-7与CD4+T细胞

白细胞介素7和T细胞受体信号被证明是体内T细胞增殖平衡的主要驱动因素，而目前的研究表明IL-7在CD4+T细胞中促增长的效果远低于CD8+T细胞。相关实验证明部分原因是由于IL-7向下调节IL-7Rα+树突细胞上的主要组织相容性复合物II，而IL-7Rα+树突细胞是外周CD4+T细胞生境的调控子11。另一方面也说明作用于树突细胞上的IL-7信号能够避免CD4+T细胞因失控而过度增殖。

目前研究证明抗原递呈细胞（APC）数量的调控能够诱导CD4+T细胞的体内增殖12，该理论强调了MHC II+树突细胞对外周CD4+T细胞生境的影响，但一些研究认为IL-7才是主要因素之一13。经研究发现只有骨髓细胞诱导的IL-7的产生才能使得CD4+T细胞在体内增殖，而在骨髓诱导细胞中通过IL-7Rα+和STAT5通路的IL-7能够阻止CD4+T细胞的体内增长。

4. IL-7与抗肿瘤免疫

一项发表于5月份《Nature Medicine》上的研究显示，IL-7（interleukin-7）可以增强小鼠的抗肿瘤免疫反应，使肿瘤负荷降低。IL-7通过直接或间接改善细胞效应环境的作用，增加LCMV特异性T细胞的细胞毒活性和细胞内颗粒酶B的含量，并且升高酶的活性和细胞脱颗粒的速度。对于正常小鼠，IL-7不影响其细胞因子的分泌，而在LCMV免疫的小鼠中，IL-7可以明显升高IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-12、TNF-α以及IL-17等细胞因子的水平。此外，IL-7注射除了能提高分泌IL-2的CD4+T细胞的数量，还能显著升高产IL-17的CD4+T细胞的数量达18倍之多，其胰腺组织内浸润的自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的数量也有升高，说明小鼠对肿瘤的免疫反应增强。

经实验发现IL-7可通过促进Th17细胞的分化、抑制Cbl-b的表达和TGF-β相关信号转导途径，发挥促进多方面免疫反应的功能。上述作用相辅相成，而IL-7对Cbl-b的抑制作用是其促进免疫反应的核心环节。在抗肿瘤免疫治疗过程中，掌握增强免疫反应的细胞因子，促进免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除是治疗的关键所在。研究验证了IL-7的免疫促进功能，既往的人体试验也证实了IL-7具有良好免疫调节的作用；与其他细胞因子如IL-2相比，IL-7具有较高的安全性，因此也具有更好的肿瘤免疫治疗前景14。

5. IL-7与肺结核