原料药质量研究与质量标准的建立ppt

本人体会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化 之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因 循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信 息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到 问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与 进步。
质量研究时发现原料粉末（溶液）颜色不断变深，采用紫 外在以上波长处测定，发现稳定性考核样品该该检测波长处 的吸收度值不断增加，根据稳定性考核结果，设定限度值。
记录每批样品测定值，观测其波动范围。
氯化物、硫酸盐、磷酸盐和其他无机阴离子
z 其毒性无关痛痒，为何还要拟定、且限度如何理解？ z 其目的是控制合成工艺的稳定性，观测大生产情况的均一 性，所以样品测定时一定要采用梯度对照。
D 最佳境界为“殊途同归”！
杂质对照品纯度如何测定？
★ 推荐采用HPLC、归一化法，波长的确定可通过“分 别对所检测出的各物质通过二极管阵列检测器进行波长 扫描，确定各物质吸收基本相同的波长予以测定。 ★ 并最好通过能找到一专属性强的容量分析法，然后 采用电位滴定予以佐证HPLC法结果。 ★ 引申至主成分对照品纯度验证，同样可以如此！着 重阐述！
残留溶剂研究思路
★ 研究原则：合成过程中使用到的有机溶剂均需 建立测定方法、并予以研究测定。 ★ 观测样品测定结果：大生产5~10批样品测定结 果说明工艺的稳定性。最后一步重结晶溶剂一般均 会有所残留。 ★ 质量标准拟定原则：除第一类溶剂外、未检出 的完全可以不拟定，仅拟定最后一步重结晶溶剂。
残留溶剂研究思路
（列举测定“乙醇”选取“HP-1柱”的错误实例）
残留溶剂检测方法
) 对照品溶液浓度设定：一定要设定为限度值。 ) 溶剂选择：一定要能溶解所有物质，决不允许不溶 解物存在（列举错误实例）。 ) 检测器的选择：测定含卤素的残留溶剂（氯仿、二 氯甲烷等），建议采用电子捕获检测器(ECD)。 ) 另类测定法：某些具有紫外吸收的残留溶剂，采用 HPLC法测定。如“吡啶”等。
列举高沸点残留溶剂“二甲基甲酰胺”测定实例！
残留溶剂的检测方法
z 强烈建议采用内标法、即便拥有自动进样。 ) 内标法配制技巧：预先配制内标液，采用该溶液
配制对照品溶液和供试品溶液。不要采用“加入”方式！ ) 内标物选择依据：根据沸点、尽可能选择与被测
溶剂相近的烷烃类化合物。 z 色谱柱选择依据：根据“极性相似相容”原理选取色谱 柱类型，柱效一般均可达10000以上。
红外鉴别
2000cm-1 ~ 400cm-1波数指纹区间，以8大主峰 位置相同即可（所谓波数相同、以不大于2cm-1为 准、一定要标注波数），可以比例不一。
一些个别小峰完全可以存在、可以不同，是杂 质峰。
HPLC法保留时间一致鉴别与 TLC法斑点Rf值一致的鉴别
为何质量标准中有时要同时拟定两项，是否“画 蛇添足”？其实不然！
谢沐风 上海市药品检验所 xiemufeng@
请大家将手机至“振 动”档！
谢谢您的配合！
♥ 感谢国家药监局培训中心 给我这样一个与众位同仁相 互交流、学习的机会 ♥
此次讲习班交流的内容
á 化学药物原料药质量研究（例如杂质、残留溶 剂研究） á 化学药物原料药质量控制分析方法验证的技术 要求与案例分析 á 化学药物原料药稳定性研究 á 化学药物原料药质量标准建立的技术要求与案 例分析（如何拟定质量标准）
工作中经常遇到的问题是否思考过？
/ 按中国药典进行注射用水pH值测定时，为何数值总是在 波动？ / 薄层色谱法检测有关物质、当供试品溶液主成分斑点“断 腰”时，是否包含有杂质？以及杂质斑点应如何定量？ / 使用氢氧化钠滴定液测定含量时，为何测定结果总是偏 高？有时甚至超过101.0%？ / HPLC法测定有关物质时、最小峰面积应如何设定？
z 由于气相实验需要操作者与仪器互动，故强烈建议男 同志负责此项工作！ z 如是女同志、做不好情有可原，一定要理解与谅解！ z 衬管的清洗至关重要。 z 进样针试验后一定要尽快清洗掉、如为自动进样，设 定洗脱程序。 z 每次色谱柱时色谱柱可截掉0.5~1.0cm。
残留溶剂的检测方法
z 进样方式：首推溶液法直接进样，几乎所有溶剂皆可 气化、被检测，且灵敏度高；当主成分在气化室被破 坏，产生降解峰干扰残留溶剂检测时，可以首先降低进 样口温度，如能排除，即可！实在排除不了、才采用顶 空法！ / 顶空法缺点：无法使低沸点与高沸点的残留溶剂完 全气化，使检测结果比实际结果低，造成错误判断！
如限度规定不得过0.1%，可将对照设定为0.1%、 0.05%、0.02%。0.01%与空白的梯度，以知晓样品中氯离 子大约存在量，并将该检测结果反馈给生产部门，以便让生 产部门更好地控制合成过程中有关氯化物的的使用与处理。
) 最终质量标准如能省略、最好不拟定入！ ) 但一定要作为内控标准！
干燥失重和水分
(1) 一些缓慢降解的物质、不易采用恒重，规定时 间。一般105℃、3小时肯定已可以！
典型案例——盐酸西布曲明，见下。 (2) 带有结晶水的药物，尽量采用卡氏法测定。
其中的环丁基较为 “脆弱”，不断缓慢分 解。应采用卡氏法测 定。
重金属检测
其目的是控制合成工艺的稳定性，观测大 生产情况的均一性。检测时一定要采用梯度 对照，以知晓关于样品的更多信息。如拟定 不得过20ppm，检测时可分别标准为 20ppm、15ppm、10ppm、5ppm。
一般情况下、终熔点越高、纯度越高；初熔点 越高、品质越优良！
升温速率一定要注意。
紫外光谱鉴别
波峰与波谷的鉴别此处不再赘述。 230nm以下的波长建议不要设定，因有末端 吸收的干扰（列举仿制实例）。肩峰鉴别采 用导数光谱法，在一阶导数，肩峰为波峰或 波谷，从而可以更加细微地进行定性。
肩峰、即为拐点、只能采用导数予以明 辨。
日常致力事宜
Ø 发表了30多篇方法类、思路类文章 (1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质； (2) 如何建立HPLC法测定含量； (3) 方法学验证的深入剖析； (4) 溶出度研究系列文章 Ø 每日回复来自全国业内人士的来电来信至少在半 小时以上。 Ø 接触过约1000个品种的检验与质量分析。
) 创新药
◆ 质控
研发：有质量标准可参照的情况
(1) 尽可能获得质量标准 (2) 尽可能获得“参比原料”。 (3) 但千万不要迷信既有标准，在研究的基础上予 以理性、科学、辩证的分析。 国内申报时
讲述英国药典与进口质量标准案例 做DMF出口时
根据委托方要求、质量越优越好！
溶解度
会因结晶溶剂的不同导致结果的差 异性，一般不做硬性规定，酌情处理。 只是操作时样品一定要研细后进行。
—— 原料药质量标准中必须拟定、即便没有降解产物，亦 需要通过控制合成中间体的限度来控制合成工艺的稳定性。
既有质量标准存在时
)出发点：以既有质量标准为参照。 )更改和完善：如与既有标准不一致，一定要经过 充分的对比研究
列举现今最为时髦的“氯吡格雷研究案例” ) 可提高之处：杂质限度要求、增加单个杂质限度 规定、流动相中有机相比例减少、加入杂质校正因 子、增加供试品溶液浓度，增加梯度对照等
溶液的澄清度与颜色
建立梯度对照，观测样品接近何点，以对 生产的稳定性予以明辨。
对于这种限度比较的、一定要采用梯度对 照来明辨！切不可只与限度比较。
杂质吸收度的拟定
产生的杂质在可见光处有吸收，即带有色泽，主要色泽测 定波长如下表。
色 泽 黄绿色 黄色 橙黄色 橙红色 棕色 红色 检测波长 430nm 435nm 445nm 450nm 465nm 505nm
晶型
D 采用X-粉末衍射法予以研究测定，有时亦能采用 红外予以明辨。列举质量标准中已有拟订的“阿德 福韦酯”和“那格列奈”实例。 D “西咪替丁”国内几乎均为“非有效晶型”，其根本 原因在于中国药典质量标准拟定错误所致！ D 质量标准如拟定采用X-粉末衍射法鉴别晶型，仪 器校正内容至关重要！
熔点
终熔点应在规定范围内，且应尤为关注熔程范 围，这代表样品的纯度与优良性能（列举案 例）。
O
P OH
N
HO
OH
N
OH
P OH
O
对于降解杂质，应予以着重关注
1、杂质对照品进行定量测定。 D 简便易行、不受耐受性因素影响。 D 纯度无需特别高、只要能够得到准确纯度值即可。 D 资料中一定要提供该杂质对照品精制方法与质量标准。
容量分析法消耗样品量较大、高效液相法存在“同一波长下、 各物质校正因子的不同”之缺陷（此处着重讲述两法优缺点）。
★ 质量标准拟定原则：如仅残留有重结晶溶剂、 且为低沸点（如乙醇、丙酮等），完全可采用 105℃干燥失重方法予以替代。从而省略掉气相测 定，且干燥失重限度可酌情放宽。 ★ 质量标准是一个不断完善的过程：
6 列举“自套枷锁”、“事倍功半”实例！ 6 列举阿法骨化醇无需研究测定实例！
气相色谱仪操作人员与注意事项
自我介绍
毕业后~至今 在上海市药品检验所化学室工作 经历了 “1998年~2002年的强仿期”和
“2003~2006仿制药疯狂期” 2003年8月 ~ 2004年2月
赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相 当于我国的中检所化药室）进修 2008年11月 ~ 2009年1月
借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
对于未知杂质、不降解杂质， 采用主成分自身稀释法
★ 此处着重讲述归一化法与自身对照法的优缺点、如
何灵活运用该两方法，获得事半功倍的工作效果。 ★ 穿插线性试验原理、线性试验意义，并列举实例。
(1) 怪异结构式 唑来膦酸的结构式： (2) 梯度洗脱时，柱效亦不是正常体现，高达2万，故无需 拟定。 (3) 该组分几乎位于死体积出峰、在色谱柱上几乎无保留出 峰时，亦不成线性。