金属-有机框架材料在药物传输系统中的应用

文

献

综

述

专业：化学工程与技术

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金属-有机框架材料在药物传输系统中的应用

摘要：近年来，金属-有机骨架材料(MOFs)作为一种新型多孔材料，由于具有晶体的有序结构、可调孔道尺寸、高比表面积、结构新颖并且具有潜在的优良性能等特点，越来越引起人们的关注。MOFs 材料经常被用在催化、气体分离、药物传输、影像和传感、光电子和能量储存等领域。本文以金属-有机框架在药物传输系统方面的应用为重点进行综述，并对其未来的研究加以展望。

关键词：金属-有机骨架材料(MOFs)、药物传输、应用

金属-有机框架( MOFs) 是指由金属离子/团簇与具有一定刚性的有机配体分子所形成的一维、二维或三维等多孔晶态化合物。由于MOFs 的孔道常可在脱除其客体溶剂分子后保持稳定，在MOFs 材料的研究初期，将研究的重点主要集中在气体吸附和对分子的自组装过程的研究; 随着对MOFs 研究的深入，研究的重点逐渐由气体吸附扩展到磁学、光学、分离科学、催化及药物传送等热点研究领域。目前，制约药物传递系统发展的困难之一就是载药量低，而MOFs 由于具有高度的多孔性和其内部的亲水亲油基团，而实现较高的载药量。此外，MOFs 可在非常广的范围内选择不同金属离子与各种有机配体进行络合，因此，将其用于药物载体时，可根据药物的性质，设计出具有不同孔道结构和化学特性的金属－有机骨架。这种材料与这种材料与其他载体相比，除具有载药量高外，还具有种类多样性、结构可设计性与可调控性等优点。

1、MOFs材料的基本特性

MOFs又名配位聚合物或杂合化合物，是利用有机配体与金属离子间的金属配体的络合作用自组装形成的具有超分子微孔网络结构的类沸石（有机沸石类似物）材料。

1.1多孔性

MOFs大多数都具有永久性的孔隙，孔径约 3.8-28.8nm，较小孔直径的Cu2( PZDC )2( DPYG)与典型的沸石的直径相当，大孔直径的代表性MOFs是Zn4O( TPDC)。通过选择适宜结构和形状的有机配体就可以控制合成的MOFs 孔的结构和大小，从而控制骨架的孔隙率和比表面积，得到适合于不同应用要求的多孔材料。

1.2 有较大的比表面积

药物的载药过程主要由载体的吸附性决定，表面积是吸附药物总量的决定性因素。表面积大的载体利于容纳大量药物并可选择性的包裹高剂量或低剂量的药物。报道合成的晶体Zn4O( BTB )2(MOF-177),比表面积4.5×103m2·g－1，有超大空隙，能键合多环有机大分子。新一代多孔、大比表面积的MOFs 将会有效提高载药量，给现代载药系统带来新的方向。

1.3 具有不饱和金属配位点

MOFs 在制备过程中，由于空间位阻等原因，金属离子除了与大的有机配体配位以外，还会结合一些小的溶剂分子来满足其配位数的要求，如水、乙醇、甲醇、DMF等。另外，这些小分子有时还以弱相互作用( 多为氢键) 的形式与有机配体结合。当合成的MOFs在高真空下加热一段时间后，这些小分子就会从骨架中排出，金属离子的配位就成不饱和状态，有机配体也具有了结合其它分子

的能力，整个骨架就具有了碱性和酸性位。因此，排空了小分子物质的MOFs就具有了催化或载药等多种性能。

1.4 结构的多样性

金属离子和有机配体配位能力的多样性决定了MOFs的结构多样性; MOFs 的结构还受到很多因素的影响，选择不同的制备条件也可能会获得不同结构的骨架; 因此，研究者们制备了各种各样的拓扑结构的MOFs，如立正方体形、砖壁形、金刚石形、石英形、梯状、格子形等结构。从空间维数上看，MOFs以有一维、二维和三维结构，其中以二维和三维结构居多。

2、MOFs 的制备

羧酸以及含氮杂环配体与金属离子的反应活性很高，因此，MOFs 的合成多采用一步法，将金属离子和有机配体自组装即成。常用的MOFs 合成方法有两种: 扩散法和溶剂热法。

2.1 扩散法

扩散法是指将金属盐、有机配体和溶剂按一定的比例混合成溶液置一小玻璃瓶中，再将小瓶置一加入去质子化溶剂的大瓶中，封住大瓶口，静置一段时间后即有晶体生成。该法的优点是条件温和、操作简单、容易得到质量较高的晶体用于测定; 缺点是过程耗时较长。

2.2 溶剂热法

溶剂热法是指有机配体与金属离子在溶剂中于适当的温度和自生压力下发生的配位反应。该方法具有设备简单、晶体生长完美等优点，是近年来研究的热点。此外还有表面活性剂法［1］、模板法［2］、离子液体热、微波和超声波等方法。目前，绝大多数文献还是采用溶剂热法［3］，且多采用芳香羧酸，如吡啶二羧酸、对苯二甲酸，或咪唑、三氮唑等具有共轭结构的配体和过渡金属( 主要为第一过渡金属离子) 配位体进行合成。反应条件包括浓度、温度、pH 等对MOFs的组成和结构有着重要的影响，甚至可能在MOFs 的形成过程中起到决定性的作用。

3、MOFs在载药中的应用

用作药物载体的材料首先需要满足其在机体内的低毒性，其次还要保证良好的生物兼容性。MOFs材料由于具有高的药物负载量、生物兼容性以及功能多样性，因此成为可以广泛应用的药物载体。法国Férey 研究小组［4］在2006年首次报道了MIL-100 和MIL-101作为药物布洛芬载体的应用，每克MOFs 材料分别可以负载0.347g和1.376g布洛芬，两者的负载量的差异主要是由于材料的孔尺寸不同导致的。MIL-101 具有更大的五边形和六边形的孔径，因而更适合布洛芬分子的进入; 而MIL-100的孔径较小阻碍了药物的进入。MIL-100的起始缓释时间为2 h，完全缓释时间为3d，而MIL-101为8 h和6 d，优于MIL-100。但由于材料的金属中心为铬元素，因此限制了它的应用范围，也许可以以MIL- 101( Fe) 作为替代，从而具有更广阔的应用前景。2008年，他们［5］还报道了MIL- 53( Cr，Fe) 作为布洛芬药物载体的应用，它们均可吸附20% ( 质量分数) 布洛芬，表明负载药物量与材料的金属中心无关。在生理条件下，由于材料框架在高温下的扩展性使得材料的孔径与药物间进行了最优匹配与作用，因而不但满足零级药物释放动力学，并且药物的完全缓释时间也长达3周，说明MIL-53表现出了良好的药物负载性能。

多数MOFs 材料的尺寸均不符合使药物在生物机体循环系统内更好的运输