生物药剂学与药物动力学

第一章生物药剂学概述1、生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2、剂型因素（出小题，判断之类的）药物的某些化学性质药物的某些物理因素药物的剂型及用药方法制剂处方中所用的辅料的性质及用量处方中药物的配伍及相互作用3、生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素4、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。

代谢（Metabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。

排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。

转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。

处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。

消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

5、如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？不好筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化包含物固体分散物无影响增加脂溶性好不稳定改善化合物结构胃中稳定性稳定代谢稳定性不稳定研究代谢药物6、片剂口服后的体内过程有哪些？答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构：三个模型细胞膜经典模型(lipid bilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格镶嵌模型细胞膜的组成：①膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②少量糖类③蛋白质生物膜性质✓膜的流动性✓膜结构的不对称性✓膜结构的半透性2、膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。

脂溶性药物及一些主动机制吸收药物细胞旁路通道转运（paracellular pathway）：是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。

小分子水溶性药物3、药物通过生物膜的几种转运机制及特点(一)、被动转运(passive transport)被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。

单纯扩散(passive diffusion)被动转运膜孔扩散(membrane pore transport)①单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。

（1）药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的 溶解愈大，就愈容易扩散。

特点 （2）大多数药物的转运方式属于单纯扩散。

（3）符合一级速率过程单纯扩散速度公式 ： R=PA(c-c0)/hR 为扩散速度；P 为扩散常数；A 为生物膜面积；(c-c0)为浓度梯度；h 为生物膜厚度。

若(c-c0) ≈c ，假设(PA/h)=K ，上式简化为 R=PAc/h=Kc 单纯扩散速度属于一级速度方程。

②膜孔扩散(1)定义：膜孔扩散又称滤过，凡分子量小于100，直径小于0.4nm 的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。

细胞膜微孔0.4~0.8nm(2)特点： 1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。

2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。

③被动转运的特点：(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 (2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响 (4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象（二）载体媒介转运(carrier-mediated transport)①.定义：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。

载体媒介转运：促进扩散、主动转运 ②.促进扩散(facilitated diffusion(1) 定义：促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量。

(2) 特点：1) 促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物。

2) 吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。

③主动转运(active transport)(1)定义：主动转运是指借助载体或酶促进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运，又称逆流转运。

(2)主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型 主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道PH 变化的影响(3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。

(4)主动转运的特点：①逆浓度梯度转运 ②需要消耗机体能量 ③需要载体参与 ④速率及转运量与载体量及其活性有关 ⑤存在竞争性抑制作用 ⑥受代谢抑制剂影响 ⑦有结构特异性和部位特异性(三)、膜动转运(membrane mobile transport)膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

胞饮(pinocytosis) ：溶解物、液体 膜动转运吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物 膜动转运的药物：(1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的意义不大。

(2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素膜转运特点：①不需要载体；②需要能量；③有部位特异性总结：药物跨膜转运机制及特点可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称药物内流转运器；依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞降低底物在细胞内的浓度，称药物外排转运器。

——P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白5、多药耐药：multidrug resistance，MDR6、pH-分配假说pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。

Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性药物：p K a-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：p K a-pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。

胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数⏹当酸性药物的pka值大于消化道体液pH值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度Cu占有较大比例。

⏹当碱性药物pka值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度Ci所占比例较高7、胃肠道的结构与功能（胃容量250ml）①小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。

小肠中各种吸收机制均存在。

②一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。

胃中吸收机制主要是被动扩散。

③大部分运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或者高部位肠道中溶解不完全的残留部分。

直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸收部位。

大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。

胃十二指肠胃肠道的构造小肠空肠回肠盲肠大肠结肠直肠总结8、胆酸盐：表面活性剂9、粘性多糖：蛋白质复合物10、不流动水层（非搅拌水层）：高脂溶性药物透膜吸收的屏障11、解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通道吸收，尽管该吸收通道作用不强（吸收有限，但也是离子型药物吸收的重要途径，强碱性阳离子药物在所有胃肠道PH都带正电荷，故在任何PH都不被吸收）12、在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态。

13、少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差：如维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速度快，大量的维生素B2同时到达吸收部位，吸收达饱和，只有小部分药物被吸收；饭后服用，维生素B2连续不断缓慢地通过十二指肠，不饱和，吸收↑14、口服阿司匹林时饮水量由75ml增加至150ml，吸收速度增加一倍：因为增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加快了胃排空速度，进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。

15、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响答：①消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、胃肠液成分的影响、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响。

②循环系统因素：胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环③疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、胃切除④药物转运糖蛋白16、影响药物吸收的物理化学因素答：①解离度和脂溶性；②溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物③稳定性17、剂型因素对药物吸收的影响答：①剂型；②处方（辅料、药物间及药物与辅料间相互作用）；③制备工艺18、BCS是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法，分四类。

BCS可用三个无单位的参数来描述药物吸收特征：吸收数An 剂量数Do 溶出数Dn 当An﹥1.15，药物口服最大吸收分数F﹥90%19、用变异因子（ƒ1）与相似因子（ƒ2）定量评价溶出曲线之间的差别。

由于ƒ2对评价两条溶出曲线中较大差异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。

因此，ƒ2方法已被美国FDA和我国SFDA采纳，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。

20、生物药剂学分类系统，如何提高各类型药物的生物利用度？答：Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，改善溶解度对药物吸收影响不大。

Ⅱ型药物溶解度较低，溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手段来达到促进吸收的目的。

Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。

21、简述促进药物吸收的方法答：a.增加药物的溶解度：（1）制成盐类，弱酸性药物制成碱金属盐；弱碱性药物制成强酸盐（2）制成无定型药物（3）加入表面活性剂b.增加药物的表面积22、OCDDS（口服定时择时给药系统）的主要类型：pH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型23、设计缓控释系统应考虑的因素？答：(1)药物的油水分配系数(2)药物的稳定性(3)药物体内吸收特性(4)昼夜节律(5)药物的运行状态24、口服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？答：类型——pH敏感型；时控型；酶解型；压力控制型设计依据——①结肠液pH值最高(6.5-7.5或更高)②胃排空1-4h，小肠转运3-5h，口服后到达结肠约在5h左右③结肠中含有丰富的菌群④结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大第三章非口服药物的吸收1、各种注射给药途径的特点?答：①静脉注射：注射容量一般小于50mL；药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高；不存在吸收过程，生物利用度100%；存在“肺首过效应”。