热灌注化疗

腹盆腔恶性肿瘤在突破外膜发生腹腔种植播散是治疗失败的主要原因之一，最终导致癌性腹膜炎、腹水的产生。化疗为常规治疗方法，但疗效甚差，5 年生存率为0%，腹腔灌注化疗有一定疗效，但主要是对卵巢癌、淋巴瘤等少数几个敏感肿瘤常用。分为术中热灌注、围手术期腹腔热灌注C及手术后人工腹水热灌注加体外射频加热等方法。腹腔热灌注化疗时药物在腹腔组织的浓度远高于血浆浓度，能有效杀伤腹腔内转移癌灶，又不会产生较大全身毒性。由于腹膜腔的吸收，门脉系统的药物浓度也比周围血高达10 倍，这对治疗肝、胰腺肿瘤具有良好的疗效。用于原发性、转移性肝癌、胰腺癌，能取得较好的效果，可预防消化道肿瘤的肝转移。

腹腔灌注的方法学

1.开放式热灌注化疗

由Sugarbaker 倡导，国外大部分采用术中放置六边形支架，将热水灌入，用手搅拌使温度均匀，温度在43℃左右约1 小时。温度低时间短时效果不大。此方法的缺点在于只能在手术结束前灌注一次。但加温方法比较方便，温度升高容易，液体与脏器接触面积大。此方法只适合于外科医生操作，称为开腹式热灌注化疗。

2.术后闭合式热循环灌注

方法：术中切除病灶或探查术后，≥0.5cm 的腹腔内转移灶，用电刀减量戮灭。关腹前在左右结肠旁沟上部及Douglus 窝处分别放硅胶引流管，前端5cm 内打几个侧孔，另一端分别从左右下腹及右上腹外侧戳口引出体外，并缝合固定。从左上下腹（腋前线处）斜向右下、上腹交叉放硅胶引流管（进水管），前端10cm 内多打几个侧孔，近端从腹壁戳口引出体外，并缝合固定，在腹正中线，上、中、下及平脐的左右结肠旁沟内分别放传感器，缝合相对固定，另一端通过腹壁戳口引出体外，并缝合固定。清洗腹腔后，腹腔内均匀涂上几丁糖15～30ml，关腹。

术后每隔12～24 小时，用温生理盐水1000ml，内加0.5%甲硝唑250ml，通过腹腔进水管滴进腹腔，冲洗腹腔内坏死脱落组织、凝血块及纤维组织。CHPP 前20 分钟给患者肌注杜冷丁、安定、灭吐灵，静点希米替丁，局部消毒后用引流管清除器清理引流管内坏死脱落组织及纤维组织。传感器连接到测温仪，引流瓶内加生理盐水3500mL，加2%利多卡因20ml，利用外循环加热至43～46℃。开始每分钟以200～300ml/min 速度腹腔内灌注，腹腔内温度80%达41℃以上，开始热灌注化疗。根据患者耐受情况，腹腔内灌注量控制在1500～2500ml，并持续60～90min。CHPP 结束后，腹腔内留化疗药物约1000ml，其余放出体外。腹腔内再注入0.5%甲硝唑250ml，关闭引流管保留24 小时，每日或隔3 天重复，3 次～5 次为一个疗程。与术中CHPP

相比，术后CHPP 温度分布略差，偶尔有管路不畅等，但由于术中腹腔内放几丁糖，术后腹腔内保留盐水等使分开肠管表面；通过每日腹腔冲洗减少腹腔内坏死脱落组织及纤维组织的渗出物；通过甲硝唑、地塞米松等控制腹腔感染或抑制炎症反应，同时抑制纤维细胞的生长；静点希米替丁可保护腹膜受损［１］；通过引流管清除器清除管路内坏死脱落组织及纤维渗出物，使腹腔粘连较轻，循环基本通畅，循环灌注时腹腔内温度较理想，毒副作用少，且术后可多次进行。后腹腔感染、吻合口瘘等并发症与单纯手术患者相比无明显增多。此方法的优点在于可多次进行热化疗，但温度不容易均匀，管道容易阻塞，对于未开腹病人或术前未计划而未置管者不适宜。

3.简单热灌注化疗

即把生理盐水加热至45～48℃，快速注入，腹部轻按摩，增加扩散，减少高温区，腹部二通道同时置入至少二个测温探头，对侧可开一通路，引出盐水，以增加腹腔温度。操作简单，易于开展，但温度不均匀，不能维持较高温度，液体不容易流出。

4.闭合循环热灌注化疗

在不开腹的情况下，或手术结束前预置导管，用体外循环腹腔热灌注机灌注。置入一进水管和出水管，然后在体外进行再加温，使进水温度在45℃左右， 出水温度在41℃以上。此方法对设备要求高，另外出水口易被肠管阻塞。

5.人工腹水外加温法

即用人工制造腹水或癌性腹水引流后注入热生理盐水（45～48℃），方法同前，用大功率射频热疗机加温使腹腔内水温升高，此法相对较理想，一般30～60min 使生理盐水温度升至40～42℃。有时因皮肤耐受能力差，腹水温度进一步上升困难；该方法水温均匀，创伤很小。腹腔内温度达到40～42℃，维持60～90min。

腹腔灌注常用化疗方案

1.常用药物

常用单一药物包括顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶核苷、羟基喜树碱等。常用的联合方案有顺铂+5－Fu/ Fudr、顺铂+足叶乙甙、卡铂+MMC 等。免疫修饰因子也可进行腹腔应用如白细胞介素-2（IL-2），肿瘤坏死因子（TNF），IL-2／LAK 细胞联合腹腔内注入。

2.循环灌注时化疗

应根据肿瘤病理类型选择化疗药。液体总量：闭合循环式灌注为5000～8000ml；非循环式如将灌入的液体再引出时灌注量为8000～10000ml；如不再引出则液体量可根据病人情况调整在2000～4000ml 之间。流速为200ml／min 左右，入口温度44～45°C，出口温度40～42°C，腹腔内温度保持42～43°C，灌注时间40～180min。化疗剂量的选择：参照静脉化疗的剂量制定。因为腹腔用药全身毒副作用明显低于静脉用药，可用静脉剂量范围内的剂量。铂类

药物仍需注意其肾脏毒性。

腹腔热灌注的适应证与疗效

Spratt et al. 于1980 年首先报告腹腔热灌注化疗。以后在对比静脉化疗与腹腔化疗后，证明对III 期卵巢癌病人及残存的肿瘤结节小于2cm 的病例，腹腔化疗的存活率大于前者。这与肿瘤对化疗的敏感性有关，但在胃肠道肿瘤腹腔化疗则收效甚微。以后的研究表明腹腔药物的浓度远比血清要高，且持续时间较长。

Sugarbaker 在这方面作了大量工作，使用腹腔支架热疗标准化。现在已经在全世界数十个单位开展了这一工作，取得了共识。但在技术上尚存很多问题，如用开放式热灌注或闭合式效果的比较，药物的代谢动力学研究，寻求适当的温度、时间、次数等。第III 研究有待开展。

Sugarbaker 等数十年来总结大量腹腔肿瘤在减瘤术后尽量去掉腹腔微小瘤结，然后用腹腔热水灌洗及化疗的经验。他们的5 年存活率阑尾肿瘤为85%、结肠癌50%、肉瘤40%、间皮瘤35%。预后与病理学性质及手术去瘤是否彻底有关。

Shen 等报告了1991～1997 年期间109 例腹膜多发转移的病例，在减瘤术后予以腹腔热灌注40.5℃/2min，加化疗MMC 20～40mg，结果为1、3 年存活率分别为61%、33%，中位存活期16 个月。具备下列条件者预后较好，非腺癌、原发肿瘤为阑尾、无肝转移及完全切除。R1/0 切除与R2 切除的3 年存活率分别为68%及21%。

Francois 报道42 例胃癌伴腹腔广泛转移用MMC 行腹腔热灌注化疗，结论：<5mm 的肿瘤获1、2、3年生存率分别为90%、60%和41%，对于>5mm 者，1 年为10%。Kobayashi 报道126 例胃癌肉眼外膜侵犯者59 例，术后行120 min IHCP，67 例未行IHCP 以作对照，结果热疗组2 年、4 年、8 年生存率分别为86%、74%、66%，而对照组为78%、59%和50%。二者复发率分别为热疗组1/59 和对照组17/67。Kaibaara 报告234 例胃癌手术患者，PT3 病人腹腔冲洗液17.8%为阳性，PT4 者25.0%阳性，阳性者即便是根治性手术，5 年生存率仍差。阳性者行腹腔热灌注化疗生存率33.3%，对照组只有4.2%。陈峻青等报告用腹腔热灌洗法治疗胃癌：A 组：胃癌根治术后用43℃热蒸馏水（DDW）灌洗10min 198 例;B 组：43℃热蒸馏水（DDW）4000ml＋醋酸洗必泰0.6g，灌洗4min，共89 例; C 组：根治术关腹前用4000 ml NS 冲洗。结果：

三组1、2、3 年存活期无显著差异。但Ⅱ中期及Ⅲ期病例从热灌注得到好处。Cavaliere 用于腹腔广泛转移的患者，大块肿瘤切除后，行腹腔热灌注化疗获得61.4%的2 年生存率。

Hager ED 等报告了36 例卵巢癌，其中17 例有腹水。腹腔灌洗液的温度48～49℃，腹腔温度42～43℃。灌注流量为190～220ml/min。在42℃以上1min。中位存活期自首次诊断起为49 个月从首次热化疗起19 月

，1 年存活期65%。3～5 次热腹灌后腹水消失。副作用轻微，162 次治疗只3 次发生轻度肠麻痹。Pilati等报告了48 例晚期结肠癌用减瘤术及术中热化疗治疗腹膜瘤结节。化疗用MMC 及DDP。分析其中34 例，2 年存活率31%，中位存活期为18 个月。他们认为预后与病例类型有关。Eroglu 等报告了33 例腹膜后软组织肉瘤用完全切除手术的经验，其中11 例接受腹腔热灌注化疗，IIA 的病人5 年存活率82%，晚期的22%。分析结果病期及腹腔热灌注是影响预后的主要因素。

我们对热盐水腹腔灌注加射频外加热治疗的剂量学与预后相关性进行研究：热剂量指标选用腹腔>39.5℃/min、腹腔>40℃/min、腹腔>40℃/min、腹腔Eq. 40℃/min，分别与生存率关系的分析及曲线拟合，发现只有Eq. 40℃/min 的拟合度较好。该系列研究主要治疗广泛腹腔内转移及不适宜手术者。结果表明腹腔热灌注化疗具有较好的姑息治疗目的，少数可达治愈，只要正确处理并发症，一般不会出现较严重的后果。

腹腔热灌注化疗应用的适应证及禁忌证

1.适应证

(1)腹盆腔恶性肿瘤手术发现冲洗液癌细胞为阳性者。

(2)腹盆腔恶性肿瘤手术发现肿瘤沙粒样广泛器官，肠系膜大网膜表面转移，未形成或只形成<0.5cm以内的肿瘤时。

(3)消化管道恶性肿瘤术中发现肿瘤侵破全层，种植或淋巴转移的几率较高时或手术中发现肿瘤侵破全层并形成与周围粘连无法切除时，可行腹腔灌注热化疗后创造再手术的可能性。

(4)腹盆腔恶性肿瘤手术后发生种植转移，肿瘤>2cm 时，可先行将肉眼可见的肿瘤切除术后行腹腔灌注热化疗术。腹盆腔恶性肿瘤手术后预防肝转移及淋巴转移。腹盆腔恶性肿瘤手术后淋巴结转移，肝转移的治疗。

(5)癌性腹膜炎造成的腹水。

2.禁忌证

(1)各种原因引起的腹腔严重粘连会导致穿刺入肠管的危险性增加。

(2)腹腔粘连使成无法突破的分隔，使注入水量<1000ml。

(3)预计病人对化疗耐受性不够。

(4)心血管系统疾病及高血压在大量腹腔注水时可能引起心脏负担过重和血压升高应禁用或慎用。

(5)腹腔估计有炎症病变时应禁用。

人工腹水热灌注操作要点

特别适合晚期病例，术后复发病例。应注意以下要点：

1.要确认穿刺针或导水管在腹腔内。如病人突然想排便应考虑为液体注入肠腔内，应立即停止。

2.一般认为注入热盐水温度在进口处不宜高于45℃，注入水量应不少于1500ml，最好3000～4000ml之间，可以有效降低化疗引起肠粘连和术后腹疼程度。

3.建议先注NS 后注化疗药。在化疗药注入前应再确认针头在腹腔内而不在肠腔或腹壁内。用DDP 灌注化疗时如须水化应考虑腹腔内已

注入的盐水，过量补液可能引起心肺功能问题及血压的增高。

4.腹腔内应放置最少一个测温探头，多点测温更为推荐。腹腔内治疗温度最好维持在40～42℃之间。在腹腔内温度接近43℃时应注意头部的温度。最好应用头部冰袋降低头部温度。如体温同时升高，会引起患者烦躁，可用镇静剂。

毒副作用

资料表明并发症在20%～75%之间，但严重并发症在5%～10%左右。发生并发症的主要原因为：药物本身毒性、高温的毒性及操作意外。Kim 报告，总并发症率36.5%，为脓肿、肺反应、黄疸、出血、吻合口裂开、出血、肾衰等。Katayama 报道并发症发生率在开腹关闭式约35.7%，开放式约10%，主要为肠穿孔、伤口愈合不良、出血和肾衰。转氨酶异常5%，急性腹痛31.5%，慢性腹痛30.3%，误入肠腔约10%，休克1.3%，腹壁硬块5%。由于方法不同并发症发生率差异较大。在腹腔热灌注化疗前腹腔注5mg/kg 的西米替叮能有效保护腹膜及肠粘膜层，在注入化疗药后，用5～10mg DXM 2ml 利多卡因和抗生素腹腔内注入，可减轻化学性腹膜炎反应。