醛糖还原酶抑制剂

和力更强，连接更紧密，而且不易水解，作用持续时间更长。被期待用于广泛糖尿病并发症如神经疾病、白内障、视网膜及肾疾病的治疗，目前处于三期临床试验中。

N

HN

Br

F

OO

O

O

Ranirestat

F

ONH

HN

O

OO

NH2

NNH

HN

O

OF

Br

FOO

Fidarestat

Minalrestat

F

ONH

HN

OOSorbinil

海因类

海因类ARIS构效关系研究表明(以fidarestat为例),其结构中的苯并二氢毗喃环可与ALR2多肽链上的氨基酸残基Trp20、Trp111、Phe122和Trp219形成疏水键,同时1- 位O通过水分子与Ala299和Leu300主链上的N形成间接氢键。螺乙内酞脉环上的两个羰基通过亲水作用与酶形成氢键,2’-位羰基与Tyr48的O形成一氢键,5’-位羰基与Trp111的N形成另一氢键。1’位的N与His110的N也适合形成一个氢键,同时氨甲酰基上的O可与ALR2主链Leu300的N形成氢键,这是fidarestat具有较强亲和力的原因。Fidarestat与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图1。

O

NH

N

OO

O

NH2

HNH

N

COOH

N

NH

N

OH

NH

HHHTrp219

Leu300Trp111

His110

Tyr48

Phe122

Trp20

图1 fidarestat与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图

2. 羧酸类

在海因类ARIs研究的基础上,人们合成了一系列带有环状羟基乙酸结构和色原环骨架的化合物。该类化合物在体内外对ALR2 有较强的抑制活性,而且没有索比尼尔类似的过敏反应,其代表性化合物有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)、苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)[9]和唑泊司他(zopolrestat) 。epalrestat已经通过三期临床试验, 20世纪90年代在日本和欧洲上市，但至今仍没有获得美国FDA的许可。依帕司他可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、震动感觉异常和心搏异常等症状，其渗透性和生物利用度都相当高[，轻微的副作用发生率很低。托瑞司他在1989 年曾以Alredase 为商品名在爱尔兰上市, 用于治疗糖尿病继发的周围感觉性神经疾病。但在后续的治疗糖尿病并发的神经病变的大规模随机双盲临床试验中, 托瑞司他因未能表现出足够的疗效, 未能通过FDA。苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)对于部分提纯的ALR2，有非常高的活性,吸收快、半衰期长、生物利用度