醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶抑制剂对大鼠肾脏醛糖还原酶基因表达的影响
型对照组 （ Ｍ组）之间没有显著性差异 （＞． ） Ｐ ０ ５． ０
（） 组、Ｌ组、Ｈ 组大鼠肾脏 Ａ ｍ Ｎ 水平明显高于 Ｃ组 ２Ｍ Ｒ Ｒ Ａ
（＜． ） 给予醛糖还原酶抑制剂依帕司他 ４ Ｐ ０ ５； ０ 周后， 组、 Ｌ Ｈ
组 Ａ ｍＲ Ａ 水平低于 Ｍ 组 （＜ ． ） Ｒ Ｎ Ｐ ０ ５ ，但 Ｌ组和 Ｈ组之间 ０
天峰医 科大李中 铸吸士嵘 位恰次
摘
要
目的： 糖尿病肾病是糖尿病最严重和常见的慢性并发症之一。 流行病学研 究发现糖尿病肾病的发生在不同的种族和人群中差异很大， 一些糖
尿病患者无论血糖如何严格控制仍可出现糖尿病肾病等并发症； 相 反， 一些长期血糖控制差的患者却从不出现慢性并发症， 提示遗传 因素参与了糖尿病肾病的发生，大量研究显示醛糖还原酶 （ Ｒ Ａ）
Ａ ｍＮ ａ ｉｍ Ｎ Ｒ Ａ及 ｐ ｃｎ Ａ水平， Ｒ －ｔ Ｒ 观察依帕司他对Ａ ｍ Ｎ ／ Ｒ Ａ Ｒ
Ｐ ｃｎ Ａ是否 有影响。 －ｔ ｍ Ｎ ａｉ Ｒ
结果： １ 肾病各组 （ （） Ｍ组、 组、 Ｌ Ｈ组） 的肾功能相关指标均明显异于
正常对照组 （ ０ ５，但给药组 （ Ｃ组）（＜ ． ） Ｐ ０ Ｌ组、Ｈ组）与模
是其候选基因之一。 醛糖还原酶抑制剂 （Ｒ ）已 Ａ Ｉ 经应用于临床治
疗中， Ｒ 在 Ｄ 但关于 Ａ Ｉ Ｎ治疗中的作用的 报道结果不一，本研究 旨 在观察Ａ Ｉ Ｒ 依帕司他对大鼠肾脏 Ａ ｍ Ｎ 水平和肾功能相关 Ｒ Ａ Ｒ
指标的影响。 方法：运用在单侧肾结扎的基础上注射 Ｓ Ｚ Ｔ 的方法建立大鼠 糖尿病肾病
ｎｐｒ ａ ｙ ｐ ａ ｏ ｌ ｔ ｌ ｂｔ ｉ ｏ ｉｃ ｔ ｕｓ ｎｒ ａｃｎｏ ， ｔ ｒ ｎ ｓ ｎｉ ｎ ｅｈ ｐｔ ｇ ｏ ｈ ｒ ｏ ｎ ｍ ｏ ｒ ｓ ｕ ｈｅ ｓ ｉ ｆａ ｄ ｅ ｇ ｄ ｅ ｎｅ ｗ ｅ ｔ ｒ ｐ ｇ ｎ ｌ ｔ ａｄ ｐ ｗｔ ｔ ｈ ｇ ｕｓ ｅ ｅａ ｓｔ ｇ ｕｓ ｈｕ ｉ ｒ ｃ ｂｔｅ ｅ ｆｅ ｅ ｎ ｏ ｉ ｐｒ ａ ｎ ｒ ｖ ｅ ｏ ｉｏ
抗糖尿病并发症药物——醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用 盛凯丽（浙江工业大学药学院生物制药1001班 201018360314） 摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。
多元醇通路中的关键限速酶。
因此，因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病改善和治疗糖尿病并发症的有效对策。
并发症的有效对策。
一．醛糖还原酶抑制剂及其作用：它是抑制醛糖还原酶（EC1,1,1,21）活性的化合物。
（醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起因。
因。
）醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此这类抑制剂，如Thiazocin A 和B 等可作为糖尿病并发症的防治药。
等可作为糖尿病并发症的防治药。
二．醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症葡萄糖代谢的葡萄糖代谢的PP 由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控共同调控,,此通路不依赖胰岛素。
其中ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶为辅酶,,是 PP 的关键限速酶的关键限速酶,,可催化葡萄糖还原为山梨醇萄糖还原为山梨醇,,山梨醇再在山梨醇再在 SDH 的作用下的作用下,,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD +)为辅酶为辅酶,,进一步氧化为果糖。
在正常情况下为果糖。
在正常情况下,, ALR2与葡萄糖的亲和力较低与葡萄糖的亲和力较低 (Km >100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, , , 催化葡萄糖转化为催化葡萄糖转化为6-6-磷磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA 的表达的表达,,使ALR2激活激活,,导致山梨醇大量产生导致山梨醇大量产生;;山梨醇的增多使得果糖也随之增多山梨醇的增多使得果糖也随之增多,,果糖的聚集继而抑制集继而抑制 SDH 的活性的活性,,使山梨醇分解减少。
糖尿病患者，你了解依帕司他吗
专家评药编辑/朱玲萃******************指导专家：天津市宝坻区人民医院副主任药师 刘金虹整 理：朱玲萃糖尿病患者，你了解依帕司他吗糖尿病周围神经病变的发病机制比较复杂，主要与代谢紊乱、免疫损伤、血管损伤、缺乏神经营养因子以及氧化应激反应有关。
当患者血糖增高或不能控制，血管、血浆晶体、肾脏、神经组织中的葡萄糖含量明显增高，醛糖还原酶激活，山梨醇途径明显增强，其结果为山梨醇在血管、血浆晶体和神经等组织中堆积。
山梨醇在神经组织中堆积，也就引起周围神经病变。
糖尿病周围神经病变是多种因素共同作用的结果，由于发生发展机制复杂，患病后即使血糖得到有效的控制抑或是胰腺移植，也依然难以恢复。
由于缺乏统一的诊断标准和检测方法，糖尿病周围神经病变患病率在10%～50%不等，致残率高达46.6%。
糖尿病是常见的代谢系统疾病，该病的并发症较多，其中最为常见的是糖尿病周围神经病变（DPN），即患者出现与周围神经功能障碍有关的临床症状，对其生活质量造专家评药糖尿病周围神经病变是2型糖尿病患者常见的微血管并发症，具有多样性、不典型性及病情隐匿等特征。
约50%的患者无临床症状，需要医生专业检查才能被发现。
有症状的患者也表现不一，可能出现感觉的异常，诸如灼烧感、针刺感、电击感等。
疼痛表现在临床也较为常见。
病情进一步发展会引发感染，增加患者非创伤性截肢和死亡的风险，严重影响患者身体健康及生存质量。
根据病变的分布范围，临床将其分为6种类型，分别是远端对称性多发性周围神经病变、近端运动神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变、多发神经根病变和自主神经病变。
其中以远端对称性多发性周围神经病变最为常见。
临床针对糖尿病周围神经病变的治疗方案主要分为控制血糖以及神经病变的对症治疗，对症治疗药物主要包括营养神经药物、抑制醛糖还原酶活性药物、抗氧化应激药物、改善微循环药物及中药等。
1.营养神经药物：活性维生素B 12制剂。
醛糖还原酶抑制剂筛选模型建立及中药筛选应用
摘要醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR，EC1.1.1.21）是聚醇代谢通路（Polyol Pathway）中的限速酶[1,2]，在人体内许多组织中存在。
正常生理状况下，细胞很少会利用多醇途径来代谢葡萄糖，AR活性几乎无法在活体(in-vivo)状态测得，组织内山梨醇含量也能忽略不计[3]。
糖尿病（Diabetic Mellitus,DM）患者在体内长期高糖刺激下，AR活性增加，使细胞内山梨醇大量堆积，造成细胞内高渗状态[4]，致糖尿病并发症(Diabetic Complications)的发生。
已经有大量实验或临床研究表明，ARIs可以有效地改变DM患者体内聚醇代谢异常，减少山梨醇和果糖的堆积，达到预防与治疗DC的目的[5]。
中医治疗DM及DC的临床应用有悠久的历史，主要以改善患者的生活质量，延长生命，阻止或减少DC的发生和发展为特色。
治疗DC的药物多具活血化瘀，增强机体免疫力等特点。
近来的研究也表明，从丹参、黄芩等药物中分离得到了具有抑制AR作用的成分[6,7]。
本课题以中医药理论为指导，结合并运用现代中药新药研究手段，建立了成本低，适合大规模筛选应用的醛糖还原酶抑制剂(Aldose Reductase Inhibitors, ARIs)筛选模型。
从成本和方便易得考虑，选择从SD大鼠晶状体中提取AR，以DL-甘油醛为底物、NADPH（还原型辅酶II）为辅酶，同时利用NADPH在一定条件下具有强荧光，及在340nm处有光吸收的特性，分别采用荧光和分光法建立了ARIs高通量筛选模型，对两种检测方法进行了比较，采用测定NADPH 荧光的方法建立起了高通量筛选体系，并对大量中药提取物进行了初步筛选，对阳性样品ZY0095的有效部位进行了跟踪。
其中乙酸乙酯萃取部分过D101大孔树脂再以50%乙醇洗脱部分（ZY0095WSE）对AR的抑制率为96.5%，又进一步对ZY0095WSE的主要活性成分进行了初步鉴定，发现抑制AR的活性成分主要为黄酮、皂苷类成分。
醛糖还原酶研究进展
第32卷第1期Vol.32No.1南华大学学报・医学版Journal of Nanhua University(Medical Edition)2004年1月Jan.2004 醛糖还原酶研究进展刘小鹏综述,文格波审校(南华大学第一附属医院,湖南衡阳421001)摘 要:醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶,此酶的激活被认为与糖尿病慢性并发症有关。
本文主要就醛糖还原酶的基因结构、代谢特点及可能的作用机理的最新研究进展与糖尿病慢性并发症的关系作一综述。
关键词:醛糖还原酶; 基因; 作用机理; 糖尿病慢性并发症中图分类号:Q554.9 文献标识码:A 文章编号:1000-2510(2004)01-0094-03 糖尿病慢性并发症(DCC)是糖尿病(DM)致死致残的主要原因,通过对几种糖尿病实验动物模型20年来的广泛研究已清楚地表明:糖代谢的多元醇通路与糖尿病血管病变、肾脏病变、视网膜病变及外周神经病变等糖尿病慢性并发症密切相关1。
而醛糖还原酶(Aldose reductase EC1.1.1.21AR)是多元醇通路的限速酶,因此,许多学者认为AR活性增高是导致DCC的主要原因之一,AR基因也被认为是2型DM发病的主要候选基因之一。
现在人们已研制开发了多种醛糖还原酶抑制剂(ARI),并已运用于DCC临床治疗,取得了一定的疗效2。
在DM高糖条件下,细胞内高葡萄糖可导致AR活性增高及表达量的增加。
但临床研究表明,严格控制血糖对某些病人可以延缓和减轻慢性并发症的出现和发展,但不能彻底阻止其发生。
而另一方面,有少数持续高血糖的患者却从不发生慢性并发症。
因此,目前认为,高血糖引起AR活性增高只是DCC发病的原因之一,遗传因素和环境因素也起着重要的作用。
近年来,许多学者对AR基因的调控和表达进行了大量研究,试图阐明AR在DCC发病中的作用机理。
1 AR的代谢特点及生理作用AR属于NAPPH依赖型醛-酮还原酶家族,存在于神经、肌肉、脑、肾脏、胎盘、血管、视网膜等组织中。
2022醛糖还原酶和酶抑制剂在炎症与癌症中的作用研究进展(全文)
2022醛糖还原酶和酶抑制剂在炎症与癌症中的作用研究进展(全文)醛糖还原酶(AR)是醛酮还原酶超家族的一种酶，在葡萄糖代谢的多元醇途径中催化葡萄糖转化为山梨醇。
近年研究发现,AR可能与某些炎症、病毒感染、脓毒血症和败血症,特别是癌症发生相关。
如果人为的对AR活性进行干预，有可能对于上述病情的改善具有一定的临床意义。
因此，醛糖还原酶抑制剂(ARIs)已经受到了全世界的广泛关注［1］。
ARIs通过多元醇途径降低山梨醇通量可能成为治疗上述疾病的一个新目标。
本文简要概述了醛糖还原酶在炎症、病毒感染和癌症中的作用研究进展,以及它们在治疗和处理炎症和感染方面的潜在用途。
1炎症和感染尽管最初研究AR在糖尿病并发症发病机制中的作用，但它在几种炎症条件下的作用也引起了关注［2］。
其中之一是败血症，这是一种致命的炎症反应综合征，当宿主对微生物或微生物产品的最初反应被不可控制地放大时，就会出现这种症状。
研究表明,抑制AR可以减弱脓毒症期间参与细胞因子和趋化因子产生的炎症信号。
此夕卜，抑制AR已被证明可以减少与组织中炎症介质相关的细胞毒性作用，以及它们增加毒性的旁分泌和内分泌作用［3］。
由脂质过氧化氧化应激产生的/基通过AR催化转化为谷胱甘肽(GS)加合物。
这些加合物，包括GS-HNE(氧化脂质),通过激活PLC(磷脂酶C)/PKC(蛋白酶C)/NF-k B来传播炎症信号，研究结果表明,通过抑制AR,可以有效地预防或明显改善不受控制的炎症的有害作用,无论是通过药理学AR抑制剂还是通过基因消融AR通过小干扰RNH siRNA)［4］。
以前的研究表明，用AR抑制剂治疗LPS(酯多糖)刺激的巨噬细胞阻止了NF-k B和其他促炎症标志物如一氧化氮(NO),前列腺素2 (PGE2)和环氧化酶-2(COX-2)的激活［5］。
观察LPS诱导的小鼠腹膜巨噬细胞的研究显示，用三种不同的ARI处理显著降低(80-90%)的肿瘤坏死因子-a(TNF-a),干扰素-y(IFN-y),白介素-邛(IL-1P)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平。
黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究
黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究刘海波;王占黎;乔颖欣;周家驹【期刊名称】《物理化学学报》【年(卷),期】2007(23)7【摘要】为了研究黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理,选择了31个黄酮类化合物作为训练集,使用Catalyst软件包构建了此类抑制剂的药效团模型.并专门针对黄酮类化合物定制了氢键给体和受体模型,效果优于使用Catalyst内预定义的模型.最终的药效团模型由两个氢键给体和一个氢键受体组成,对训练集具有较好预测能力(Correl=0.9013).此外,使用InsightⅡ/Affinity对6个黄酮类化合物进行了分子对接研究.综合药效团模型和分子对接研究的结果,发现黄酮类化合物的抑制活性主要源于黄酮骨架上的C4′或C3′位的羟基与醛糖还原酶活性口袋中的TYR48、VAL47、GLN49和C7位的羟基与HIS110,TRP111所形成的两组氢键.【总页数】6页(P1059-1064)【作者】刘海波;王占黎;乔颖欣;周家驹【作者单位】中国科学院过程工程研究所,生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100049;创腾科技有限公司技术部,北京,100080;中国科学院过程工程研究所,生化工程国家重点实验室,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100049;中国科学院过程工程研究所,生化工程国家重点实验室,北京,100080【正文语种】中文【中图分类】O641【相关文献】1.基于Topomer CoMFA和Surflex-dock的黄酮类醛糖还原酶抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究 [J], 陈玉珍;范新景;张浩;梁桂兆;刘本国2.黄酮类醛糖还原酶抑制剂的活性研究 [J], 闫泉香3.黄酮类醛糖还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究 [J], 刘红艳;覃礼堂;易忠胜;刘树深4.醛糖还原酶抑制剂对大鼠肾脏醛糖还原酶基因表达的影响 [J], 于德民;刘德敏;刘小慧;孙颖;张捷5.黄酮类醛糖还原酶抑制剂的研究进展 [J], 黄伟;唐灿因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
醛糖还原酶与炎症性疾病
醛糖还原酶与炎症性疾病醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶，以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）为辅酶催化醛类或酮类物质还原为相应的醇，广泛存在于肾、肾上腺、睾丸、血管、胎盘、晶状体、视网膜、神经、心脏、脑、骨骼肌、肝等组织中。
醛糖还原酶是脂质过氧化过程中产生醛类谷胱甘肽-醛聚合物解毒所必须的酶。
醛糖还原酶除参与继发性糖尿病并发症外，还参与心血管疾病、肿瘤、败血症、葡萄膜炎及哮喘的气道炎症过程。
[Abstract] Aldose reductase is the key rate-limiting enzyme of the polyol pathway, and revert aldehydes or ketones to the corresponding alcohol by nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) as catalytic coenzyme. Aldose reductase widely present in the kidney, adrenal gland, testes, blood, placental, lens, retina, nerves, heart, brain, skeletal muscle, liver and other tissues. It’’s a necessary detoxification enzyme that connected with the aldehyde-glutathione formaldehyde polymer in the process of lipid peroxidation.And that it is not only related to secondary diabetic complications, but also involved in cardiovascular diseases, cancer, sepsis, uveitis and airway inflammation in asthma.[Key words] Aldose reductase; Aldose reductase inhibitors; Inflammation; Disease醛糖还原酶属于醛酮还原酶超家族成员之一，是多元醇通路的关键限速酶，以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）为辅酶催化醛类或酮类物质还原为相应的醇。
醛糖还原酶与糖尿病慢性病变
醛糖还原酶与糖尿病慢性病变关键词醛糖还原酶抑制剂并发症糖尿病醛糖还原酶存在于人体神经、红细胞、晶状体、视网膜等组织器官中,在多元醇通路中催化血液中的葡萄糖生成山梨醇。
醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶。
当血糖浓度维持在正常生理水平时,它并不激活,它对葡萄糖的亲和力较低,此时葡萄糖很少转化为山梨醇。
在高血糖状况下,如糖尿病,磷酸己糖激酶被饱和,这时醛糖还原酶激活,促使体内的葡萄糖转化為山梨醇。
然而,山梨醇脱氢酶的活力并未相应地成比例增加,山梨醇转化为果糖的效率没有提高。
醛糖还原酶(AR)的性质AR(EC1,1,1,21)属于NADPH依赖性醛-酮还原酶族,在体内呈单体存在,特异性较差,可催化多种醛(包括醛形式的葡萄糖)还原为相应的醇。
AR在体内分布很广,主要分布于神经、肾脏、脑、肌肉、精囊、胎盘等。
不同种属、不同组织的AR在分子构成、免疫原性及生化、理化性质上稍有差异,其分子量在30000～42000,等电点在4.85～5.75。
红细胞AR的分离纯化及其活性测定红细胞和糖尿病慢性并发症(DCC)与组织神经、肾脏、视网膜、晶体等一样,其细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控,因而高血糖时,红细胞多元醇通路被激活。
红细胞多元醇代谢与DCC易发组织的相似性,加之方便易得,使之成为研究AR与DCC关系的重要材料。
20世纪60年代以来,人们已能从多种组织中分离出AR, 然而红细胞AR的分离纯化自20世纪80年代以后才始见报道,这不仅因为红细胞的AR含量很少,而且由于Hb的干扰,使得常规分光光度计法无法测出AR的活性。
20世纪80年代以来,蛋白质层析技术的问世,使红细胞AR的分离纯化与活性测定成为可能。
人红细胞AR的分子量为32500,等电点为5.47,最适pH为6.2,可利用NADPH和NADH为辅酶,其Km值分别为0.0015和0.62,其最适底物按1/Km依次排列为DL-甘油醛、D-木糖、D-半乳糖和D-葡萄糖,硫酸盐可激活AR,微摩尔水平的AR 抑制剂(ARIs)可明显抑制它的活性。
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和力更强，连接更紧密，而且不易水解，作用持续时间更长。
被期待用于广泛糖尿病并发症如神经疾病、白内障、视网膜及肾疾病的治疗，目前处于三期临床试验中。
N
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Ranirestat
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海因类
海因类ARIS构效关系研究表明(以fidarestat为例),其结构中的苯并二氢毗喃环可与ALR2多肽链上的氨基酸残基Trp20、Trp111、Phe122和Trp219形成疏水键,同时1- 位O通过水分子与Ala299和Leu300主链上的N形成间接氢键。
螺乙内酞脉环上的两个羰基通过亲水作用与酶形成氢键,2’-位羰基与Tyr48的O形成一氢键,5’-位羰基与Trp111的N形成另一氢键。
1’位的N与His110的N也适合形成一个氢键,同时氨甲酰基上的O可与ALR2主链Leu300的N形成氢键,这是fidarestat具有较强亲和力的原因。
Fidarestat与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图1。
O
NH
N
OO
O
NH2
HNH
N
COOH
N
NH
N
OH
NH
HHHTrp219
Leu300Trp111
His110
Tyr48
Phe122
Trp20
图1 fidarestat与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图
2. 羧酸类
在海因类ARIs研究的基础上,人们合成了一系列带有环状羟基乙酸结构和色原环骨架的化合物。
该类化合物在体内外对ALR2 有较强的抑制活性,而且没有索比尼尔类似的过敏反应,其代表性化合物有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)、苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)[9]和唑泊司他(zopolrestat) 。
epalrestat已经通过三期临床试验, 20世纪90年代在日本和欧洲上市，但至今仍没有获得美国FDA的许可。
依帕司他可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、震动感觉异常和心搏异常等症状，其渗透性和生物利用度都相当高[，轻微的副作用发生率很低。
托瑞司他在1989 年曾以Alredase 为商品名在爱尔兰上市, 用于治疗糖尿病继发的周围感觉性神经疾病。
但在后续的治疗糖尿病并发的神经病变的大规模随机双盲临床试验中, 托瑞司他因未能表现出足够的疗效, 未能通过FDA。
苯并噻嗪乙酸衍生物(SG-210)对于部分提纯的ALR2，有非常高的活性,吸收快、半衰期长、生物利用度。