受体

乙酰胆碱受体储存库：

1937年，正当梭尔邦（Sorbonne）大学的神经生理学家David Nachmansohn参观巴黎世界博览会时，他注意到有几只具发电器官（electric organ, EO）的鳐正在表演节目。这些鳐的EO能够发出40～60V的电压，杀死水中的潜在食物。

当时Nachmansohn正在研究乙酰胆碱酯酶（AChase），AChase可酶解从运动神经末稍释放的ACh。Nachmansohn知道这类鱼的EO与骨骼肌是同源的，于是在博览会结束后，开始对EO进行研究。对EO的第一次实验结果表明它是AChase的超级储存库。此器官也是nAChR十分丰富的储存库，nAChR存在于骨骼肌细胞的突触后膜上，它会与由运动神经末稍释放的ACh分子结合。

如果能发现一个理想的系统模型，对于细胞结构和功能的特殊领域的研究，可以说是无价的。这将在后面的讨论中得以证实，鱼的发电器官事实上是nAChR研究中的唯一物质来源。

脱敏

脱敏是指在使用一种激动剂期间或之后，组织或细胞所产生的对激动剂敏感性和反应性下降的现象。有时，脱敏仅局限于激动剂本身，而组织对其它激素的反应性不受影响，这种现象称之为同种脱敏。反之，若组织对其它激素的刺激也变得不敏感，则称之为异种脱敏。前者可能是因受体自身的变化，如磷酸化、内移等引起；而后者则可能是由于所有受影响的受体拥有一个共同的反馈调节机制，或者受到调节的是它们信息传递通路上的某个共同环节。

受体脱敏机制

受体的磷酸化：G蛋白偶联受体是一个很大的受体家族，它们可能均有7次跨膜的拓朴结构。它们所引起的生理功能包括激素作用、神经传递、趋化性、视觉、嗅觉及味觉等。其中许多受体都受到受体激酶的调节。它们的快速脱敏主要是由于受体的磷酸化，至少有两类不同的丝/苏氨酸蛋白激酶与此有关：(1)第二信使激活的激酶PKA、PKC；(2)不依赖第二信使的G蛋白偶联受体激酶(GRKs)。GRKs特异作用于被激动剂占领或激活的受体，它引起的脱敏包括两个步骤：首先，GRK识别激活状态的受体，并使之磷酸化；接着，“arrestin 样”抑制蛋白结合到磷酸化了的受体上。这最早在“光受体”视紫红质与视紫红质激酶间及β2肾上腺素受体与βARK1间的体外实验中获得证实。发现通过这两个步骤之后，视紫红质的磷酸二酯酶激活能力及β2肾上腺素受体的GsGTPase激活能力均被抑制。但在不同的系统中，受体磷酸化和“arrestin样”蛋白结合对脱敏机制的贡献可能不一样[4]。

受体的内移：受体内移是受体数目减少的一个重要原因。一般认为这是一种特殊的胞吞作用。其过程大致是：受体与相应的配体结合后，先丛集于被膜小凹处，继而内陷成囊状结构，并与溶酶体融合，其中的受体有的可被释放并重新参入膜中，其余的则被溶酶体酶降解成多肽。

激动剂促发的受体磷酸化在许多G蛋白偶联受体的内移过程中起着重要的作用，而且GRKs和ar-restins在其中扮演着重要的角色。研究发现，某些受体的内移与受体脱敏有关。M3型胆碱受体的羧基端苏氨酸残基的突变，可以很明显地减少受体内移，同时也明显削弱受体脱敏的能力。此外，膜受体浓度的变化也在激动剂引起的μ型阿片受体的脱敏中起着重

要的作用。不过更多的研究则显示，对于许多受体，如H2型组胺受体、D1型多巴胺受体及M2型胆碱受体等来说，受体内移和受体脱敏这两个过程是相互独立的。

增敏

增敏是与脱敏作用相反的一种现象，它可因受体激动剂的水平降低或应用拮抗剂而引起，亦可因其它原因而出现。在长时间使用普萘洛尔的情况下，突然停药可出现“反跳”现象，此时受体的敏感性比正常增高了。用手术切断神经或用药物破坏神经原之后，可出现“去神经增敏”现象。例如，切断运动神经不仅使终板部位对乙酰胆碱的敏感性增加，而且肌肉上原来对乙酰胆碱不敏感的部位也产生了反应，并已证明N胆碱受体数目增加。另外，某些激素还可诱发其它激素的增敏反应。例如，甲状腺激素可以增加大鼠脂肪细胞对儿茶酚胺、胰高血糖素及TSH等激素的反应；饲大鼠以甲状腺激素，可促使其心肌中B受体结合部位增加。关于增敏的机制则尚缺乏深入的研究。

离子通道型受体

nAchR是由由5个同源性很高的亚基构组成的5聚体蛋白质，包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基，中间位离子通道。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，约由500个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条α螺旋结构，其中一条α螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位是在两个α亚基上，此亚基位于膜外侧且具有糖基化部位。

乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。

乙酰胆碱受体包括两种：毒蕈碱型受体（M受体---G蛋白偶联型受体），产生副交感神经兴奋效应，即心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。阿托品为毒蕈碱受体阻断剂。

烟碱型受体（N受体---离子通道型受体），N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。六烃季胺主要阻断N1受体功能，筒箭毒碱阻断N2受体功能。

精细结构测定：

nAChR更精确的模型已经被英格兰医学研究所的Nigel Unwin和他的同事们所描绘。经过对EO冷冻膜电镜照片的数学分析，Unwin将nAChR的组成描述为5个亚基围绕着一个中央通道。

为了研究通道开放过程中nAChR的变化，

将准备好的富含nAChR的细胞膜涂抹在一个支持网络上，并使它能够流到装有能使细胞膜冻结的液氮乙烷的容器中。在nAChR溶液到达冷冻池前约5毫秒（msec）时，向网格喷射ACh溶液，ACh就与受体结合并导致其构象变化而打开通道。

通过比较nAChR通道开放与关闭的电镜照片，Unwin发现ACh的结合触发了受体亚基细胞