二甲双胍对心血管的保护作用
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抑 制动脉粥样硬化 的进展＿ 】 … 。
２ ． ２二 甲双胍减 缓动脉粥 样硬化发展 的机制 糖尿病是 冠心 病 的重 要危 险 因素 ，糖 、脂 代谢紊 乱 和内皮 细胞 功能 障碍 等 因素都能 够增 加动 脉粥样 硬化 发生率 。二 甲双 胍可有 效 降低Ｔ ２ ＤＭ患者 血糖 水平 。此外 ，二 甲双胍 还 能够 抑制 肝 细 胞 内线 粒 体呼 吸链 复 合体 １ ，减少 细胞 内能量 负 荷 ，增 加 ＡＭＰ ， Ａ Ｔ Ｐ 比值…］ ，进而 激活 Ａ ＭＰ Ｋ（ ＡＭＰ 激 活 的蛋 白激 酶 ），活化 的Ａ ＭＰ Ｋ 可增） ￣ ｌ ｆ Ａ Ｔ Ｐ 生成 ，提高骨骼 肌对葡 萄糖
综述 ・
二 甲双胍对心血管 的保护作用
吴成 程 ． 万征 ［ 中图分 类号】 Ｒ ５ ４ １ ． ４ ［ 文献标 志码】 Ａ ［ 文章编 号】 １ ６ ７ ４ — ４ ０ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ — ０ ３ ０ ７ — ０ ４
二 甲双胍 （ ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ）属双胍 类药 物 ，在２ 型糖尿 病 脉 内皮细胞功能 ，减缓动脉粥样硬化 。 （ ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｔ ２ ＤＭ）的治疗 中已有５ ０ 年 的历 ３二 甲双胍与缺血再灌注损伤
流 、抑制 氧化应 激和 细胞凋 亡 。因此 ，二 甲双 胍可 通过 Ａ ＭＰ Ｋ — ｅ Ｎ Ｏ Ｓ 途径保护缺血再灌注 中的心肌细胞 。
Ｐ Ｐ Ａ Ｒ（ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｓ ｏ ｍ ｅ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，过 氧 化
中 国循 证 心血 管 医 学 杂志 ２ ０ １ ３ 年６ 月第５ 卷第 ３ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｅ ｖ ｉ ｄ Ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ Ｍ ｅ ｄ ， Ｊ ｕ ｎ ， ２ Ｏ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ５ ， Ｎ ｏ ． ３
・
・ ３ ０ ７
Ｕ ＫＰ Ｄ Ｓ（ Ｕ Ｋ Ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ Ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ） 研 究 发 效减小 梗死 心肌 的面积 。二 甲双胍对 心规治 疗相 比 ，二 甲双胍 可使 Ｔ ２ ＤＭ患 者 全 因死亡 也有保 护作用 ，可限制急性 期心 肌缺 血再灌 注损伤 和后期 。表 １ 概括 了二 甲双胍 对不 同实 验模 型产生 的 率 下 降３ ６ ％ ，心 肌梗 死 发病 风 险 降低 ３ ９ ％【 Ｊ ｌ ￣与格 列 吡 嗪 的排斥反应 ｌ 相 比 ，二 甲双 胍可 减少合 并冠 状动 脉性心 脏病 （ 冠 心病 ）
３ ． １二 甲双胍 缓解 心肌 缺血 再灌 注损伤 的基础 研究
Ｉ ９ ６ ０
年 ，Ｊ ｅ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ ｓ 等首次提 出了心肌 缺血再灌 注损 伤 （ ＭＩ Ｒ Ｉ ）的
概念 。１ ９ ８ ８ 年 ，有学者发现 ，二 甲双胍能缩小结扎冠状动脉
４ ８ ｈ 大 鼠心肌梗死 的面积【 Ｊ 。此 后 ，许多心肌缺血再灌 注模 型 的研 究发 现 ，在 缺血前 或再灌 注 时 ，给予 二 甲双胍可 有
如能 增加 下肢 动脉血 流 ，保 护血 管完 整性 ，具有 减少 动脉 壁脂质 沉积 、抑制斑 块形成 和防止 血栓形成 的作 用 】 。此 外 ，二 甲双胍还能 减少Ｔ ２ Ｄ Ｍ患者 颈动脉 内膜 中层厚 度 ，并 对Ｔ ２ Ｄ Ｍ患者发 生动脉粥样 硬化具有一 级预防作用 】 。体外 实验证 实二 甲双胍 能 够减少人 血 管平 滑肌细胞 增殖 ，从 而
二 甲双胍可使Ｔ ２ Ｄ Ｍ伴动脉 粥样 硬化 患者死亡率降低２ ４ ％１ ］ 】 。 因此二 甲双胍存在独 立于降糖 作用以外的心脏保护作用 。
２二甲双胍与动脉粥样硬化
大保 护作 用的浓度 以及实验剂量 和临床应 用剂量的关系。
３ ． ２二甲双 胍缓解 心肌缺 血再 灌注损伤 的机 制 ３ ＿ ２ ＿ １ ＡＭＰ Ｋ 的活化 Ａ ＭＰ Ｋ 是 由 ｄ、 Ｂ、 三个亚基组成 的
史 ，是 临床广 泛应 用 的一线 降糖 药 。该 药物通 过 降低食 物 吸收及 糖原 异生 、促进 组织 吸收摄 取葡 萄糖 达到 降低血糖 目的 。研究 显示 二 甲双胍具 有心 血管保 护 和防治 心血管 病 的作用 ，但 机理 尚待阐 明川 。
１二 甲双胍与心血管疾病 的流行病 学
Ａ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ — ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｉ ｎ ｕ ｅ ｄ Ｈ ｅ ａ ｌ ｔ ｈ Ｒ ｅ ｇ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ）研 究 显 示 ，
作用
。然 而，二 甲双胍 在实验 中的用量或血浆浓度不尽
的Ｔ ２ ＤＭ患者 心血管 事件 发病率 】 。 ＲＥ Ａ Ｃ Ｈ（ Ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ 相 同。其 临床应用 中血浆浓度 约为１ ０ ｔ ｏ ｏ ｌ ／ １ ｌ ２ ，此浓度低 于实验研 究用 量 ，所 以未来 的实 验还有 待确定 二 甲双胍最
２ ． １二 甲双胍减 缓动脉 粥样硬化 的研 究证据 在２ ０ 世 纪末 ，
有学 者发 现二 甲双胍 可减缓 并抑 制动 脉粥样 硬化 的发展 ，
三聚体。研究发现 ，二 甲双胍可直接结合ＡＭＰ Ｋ 的 亚基 ， 改变ＡＭ Ｐ Ｋ 的结构使其 磷酸化 ，进而 达到活化状态 】 。活化 的ＡＭＰ Ｋ 能够抑￥ ￣ Ａ Ｔ Ｐ 的消耗 ，起到对 缺血再灌注 心肌 的保 护作 用。此外 ，活化 的ＡＭＰ Ｋ 可在再灌注 时磷 酸化 内皮细胞 ＮＯ 合酶 （Ｉ ￣ Ｉ ｌ ｅ Ｎ Ｏ Ｓ），而磷 酸化ｅ Ｎ Ｏ Ｓ 在再 灌注损 伤 时也会 产 生一定 的心 肌保护 作用 ［ １ ，例如 血管舒 张 、调 节冠 脉血
２ ． ２二 甲双胍减 缓动脉粥 样硬化发展 的机制 糖尿病是 冠心 病 的重 要危 险 因素 ，糖 、脂 代谢紊 乱 和内皮 细胞 功能 障碍 等 因素都能 够增 加动 脉粥样 硬化 发生率 。二 甲双 胍可有 效 降低Ｔ ２ ＤＭ患者 血糖 水平 。此外 ，二 甲双胍 还 能够 抑制 肝 细 胞 内线 粒 体呼 吸链 复 合体 １ ，减少 细胞 内能量 负 荷 ，增 加 ＡＭＰ ， Ａ Ｔ Ｐ 比值…］ ，进而 激活 Ａ ＭＰ Ｋ（ ＡＭＰ 激 活 的蛋 白激 酶 ），活化 的Ａ ＭＰ Ｋ 可增） ￣ ｌ ｆ Ａ Ｔ Ｐ 生成 ，提高骨骼 肌对葡 萄糖
综述 ・
二 甲双胍对心血管 的保护作用
吴成 程 ． 万征 ［ 中图分 类号】 Ｒ ５ ４ １ ． ４ ［ 文献标 志码】 Ａ ［ 文章编 号】 １ ６ ７ ４ — ４ ０ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ３ — ０ ３ ０ ７ — ０ ４
二 甲双胍 （ ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ）属双胍 类药 物 ，在２ 型糖尿 病 脉 内皮细胞功能 ，减缓动脉粥样硬化 。 （ ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｔ ２ ＤＭ）的治疗 中已有５ ０ 年 的历 ３二 甲双胍与缺血再灌注损伤
流 、抑制 氧化应 激和 细胞凋 亡 。因此 ，二 甲双 胍可 通过 Ａ ＭＰ Ｋ — ｅ Ｎ Ｏ Ｓ 途径保护缺血再灌注 中的心肌细胞 。
Ｐ Ｐ Ａ Ｒ（ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｉ ｓ ｏ ｍ ｅ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，过 氧 化
中 国循 证 心血 管 医 学 杂志 ２ ０ １ ３ 年６ 月第５ 卷第 ３ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｅ ｖ ｉ ｄ Ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ Ｍ ｅ ｄ ， Ｊ ｕ ｎ ， ２ Ｏ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ５ ， Ｎ ｏ ． ３
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Ｕ ＫＰ Ｄ Ｓ（ Ｕ Ｋ Ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ Ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ） 研 究 发 效减小 梗死 心肌 的面积 。二 甲双胍对 心规治 疗相 比 ，二 甲双胍 可使 Ｔ ２ ＤＭ患 者 全 因死亡 也有保 护作用 ，可限制急性 期心 肌缺 血再灌 注损伤 和后期 。表 １ 概括 了二 甲双胍 对不 同实 验模 型产生 的 率 下 降３ ６ ％ ，心 肌梗 死 发病 风 险 降低 ３ ９ ％【 Ｊ ｌ ￣与格 列 吡 嗪 的排斥反应 ｌ 相 比 ，二 甲双 胍可 减少合 并冠 状动 脉性心 脏病 （ 冠 心病 ）
３ ． １二 甲双胍 缓解 心肌 缺血 再灌 注损伤 的基础 研究
Ｉ ９ ６ ０
年 ，Ｊ ｅ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ ｓ 等首次提 出了心肌 缺血再灌 注损 伤 （ ＭＩ Ｒ Ｉ ）的
概念 。１ ９ ８ ８ 年 ，有学者发现 ，二 甲双胍能缩小结扎冠状动脉
４ ８ ｈ 大 鼠心肌梗死 的面积【 Ｊ 。此 后 ，许多心肌缺血再灌 注模 型 的研 究发 现 ，在 缺血前 或再灌 注 时 ，给予 二 甲双胍可 有
如能 增加 下肢 动脉血 流 ，保 护血 管完 整性 ，具有 减少 动脉 壁脂质 沉积 、抑制斑 块形成 和防止 血栓形成 的作 用 】 。此 外 ，二 甲双胍还能 减少Ｔ ２ Ｄ Ｍ患者 颈动脉 内膜 中层厚 度 ，并 对Ｔ ２ Ｄ Ｍ患者发 生动脉粥样 硬化具有一 级预防作用 】 。体外 实验证 实二 甲双胍 能 够减少人 血 管平 滑肌细胞 增殖 ，从 而
二 甲双胍可使Ｔ ２ Ｄ Ｍ伴动脉 粥样 硬化 患者死亡率降低２ ４ ％１ ］ 】 。 因此二 甲双胍存在独 立于降糖 作用以外的心脏保护作用 。
２二甲双胍与动脉粥样硬化
大保 护作 用的浓度 以及实验剂量 和临床应 用剂量的关系。
３ ． ２二甲双 胍缓解 心肌缺 血再 灌注损伤 的机 制 ３ ＿ ２ ＿ １ ＡＭＰ Ｋ 的活化 Ａ ＭＰ Ｋ 是 由 ｄ、 Ｂ、 三个亚基组成 的
史 ，是 临床广 泛应 用 的一线 降糖 药 。该 药物通 过 降低食 物 吸收及 糖原 异生 、促进 组织 吸收摄 取葡 萄糖 达到 降低血糖 目的 。研究 显示 二 甲双胍具 有心 血管保 护 和防治 心血管 病 的作用 ，但 机理 尚待阐 明川 。
１二 甲双胍与心血管疾病 的流行病 学
Ａ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ — ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｉ ｎ ｕ ｅ ｄ Ｈ ｅ ａ ｌ ｔ ｈ Ｒ ｅ ｇ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ）研 究 显 示 ，
作用
。然 而，二 甲双胍 在实验 中的用量或血浆浓度不尽
的Ｔ ２ ＤＭ患者 心血管 事件 发病率 】 。 ＲＥ Ａ Ｃ Ｈ（ Ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ 相 同。其 临床应用 中血浆浓度 约为１ ０ ｔ ｏ ｏ ｌ ／ １ ｌ ２ ，此浓度低 于实验研 究用 量 ，所 以未来 的实 验还有 待确定 二 甲双胍最
２ ． １二 甲双胍减 缓动脉 粥样硬化 的研 究证据 在２ ０ 世 纪末 ，
有学 者发 现二 甲双胍 可减缓 并抑 制动 脉粥样 硬化 的发展 ，
三聚体。研究发现 ，二 甲双胍可直接结合ＡＭＰ Ｋ 的 亚基 ， 改变ＡＭ Ｐ Ｋ 的结构使其 磷酸化 ，进而 达到活化状态 】 。活化 的ＡＭＰ Ｋ 能够抑￥ ￣ Ａ Ｔ Ｐ 的消耗 ，起到对 缺血再灌注 心肌 的保 护作 用。此外 ，活化 的ＡＭＰ Ｋ 可在再灌注 时磷 酸化 内皮细胞 ＮＯ 合酶 （Ｉ ￣ Ｉ ｌ ｅ Ｎ Ｏ Ｓ），而磷 酸化ｅ Ｎ Ｏ Ｓ 在再 灌注损 伤 时也会 产 生一定 的心 肌保护 作用 ［ １ ，例如 血管舒 张 、调 节冠 脉血