组合化学

组合化学
1、前言
组合化学是一门将组合理论应用于化学合成的技术。

组合化学合成方式有着传统化学合成所没有的优点。

组合化学可用于化合物尤其是肽链的合成。

组合化学可以一次性合成大量结构相似的分子以供筛选。

而如果只用传统方法去合成，那么所需时间必定很长。

正因为组合化学这个特点，使得合成化合物周期大大缩短。

当然，组合化学在制药领域的广泛应用也使得药物的研发周期大大缩短。

为药物的研发带来了福音。

2.正文
组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计于结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学[1]。

组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一[2]。

组合化学也有狭义和广义之分。

狭义组合化学通常所指的是1984 年由Geysen 提出的大量化合物之合成策略, 即组合合成,它是合成大量新化合物的有力工具。

狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks) , 得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。

这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库( Chemical library ) 以供高通量筛选, 寻找先导化合物。

采用这种方法, 可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会[3]。

组合化学的出现，给化学合成带来了极大的便利。

它的应用已经遍及化学领域，药物学也不例外。

那么组合化学在药物开发方面有哪些实际应用呢？
当美国人Houghten通过组合化学合成一些多肽后，世人开始正视这种化学合成方式，组合化学也就开始蓬勃兴起4。

白介素是一种重要的药物，于是组合化学就利用这门学科自己的特点以及分子配体结合位点合成了一系列配体，并经过纯化，得到了理想的白介素一1受体拮抗剂[5]。

Houghten等，用多肽库得到了许多有生物活性的化合物。

包括抗原决定簇(antigenic determinants)、抗生素、酶抑制剂、受体的配体等。

而多肽库正是在组合化学的基础上建立的[6]。

利用组合化学短时间内合成大量化合物的特点，可以使药物开发周期大为缩短。

例如，第一个完全采用组合化学技术发现和优化的新型抗生素linezolid (Zyvox)
已经在2001年4月获得美国FDA批准上市，前后共花了约9年时间，与传统开发新药的平均时间相比，节约了4一6年的时间[7]。

从Psammaplin A这个具有抗菌作用的天然产物的结构出发，Nicolaou等用二硫化物交换法构建r一个具Psammaplin A结构类型的化合物库”81(图式19)。

他们从88个均二聚的二硫化物出发。

合成一个含3 828个化合物的库。

筛选了对甲氧青霉素耐药的葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性，发现了几个活性较高的对甲氧青霉素耐药的葡萄球菌活性较高的化合物[8]。

用此方法可以找到好多比已知化合物活性更高的物质，运用此法一个成功例子是针对FR-139317,它是一Endothelins-A受体亚型有选择性作用的拮抗剂,Turret等为了寻找活性更高的新化合物,用32种(包括非天然的)氨基酸合成了30752个类似物,最终找到了一个比原先已知化合物活性高一倍的化合物[9]。

Whitten等人从以三嗪结构为基础合成的三嗪化合物库中,发现了比母体活性更强的新化合物[10]。

Nicolaou更是采用这一技术实现使万古霉素与靶标分子的结合产物——万古霉素二聚体的合成11。

与此同时，组合化学技术还可用于药物作用的分析。

Frank就利用这项技术合成了大量的多肽链，并因此完成了巨噬细胞病毒免疫区域抗原决定簇的分析[12]。

还有众所周知，细菌以及病毒有着很强的变异性，这给研制疫苗带来了很大的困难。

然而组合化学的出现为研制带来了很多的便利。

其中对这一技术有效利用是在多价疫苗的建立方面。

通过组合化学技术建立重组肽库，重组肽库中由于包含了经排列组合的不同序列的肽抗原，有可能包含了所有病毒变异株的序列，而作为混合抗原(或称多价抗原).使得病毒通过变异的形式难以逃避如此混合抗原刺激宿主产生的混合抗体的中和作用，达到预防或治病的目的[13]。

1990年3个科学小组就利用组合化学建立了肽化学库，并从这个化学库里提取出了单克隆抗体的特异性配体和链球菌抗生物素蛋白的生物基化结合蛋白[14]。

基于传统组合化学技术方面, Liu 等通过固相平行合成技术及组合化学合成含喹唑啉的杂环化合物库, 发现了一系列化合物具有较好抑制LPS 诱导的 TNF-α释放作用和抗 HCV 活性[15]。

1993年Planketl和Elman 就应用此技术制备2——氨基芳香酮衍生物，进而合成了苯并二氮杂卓类衍生物，使药物合成又向前推进了一步[16]。

Andrus等合成了一个索引组合库，包括了42个多烯化合物，并考察了这些多烯类似物逆转P糖蛋白介导的多药耐药性作用，尽管没有发现活性更强的化合物，但为以后的研究提供了重要的构效关系信息[17]。

Geysen等3年用此法合成了20万个肽类似物，完成了此肽库的筛选.1988年Geysen又系统地完成了鲸红蛋白肚链上各可能的6
肽片段的免疫原，找到较可靠的抗原决定簇部位，检测了其中一个免疫活性片段(5肽)被20种氨基酸进行任意置换的有效性[18]。

除此以外，组合化学还可用于合成一些人体内含有的活性物质，为新药的开发做铺垫。

如Kick等利用组合化学的方法进一步研究了组织蛋白酶D抑制剂的开发和优化[19]。

还有Pirrung等人也用组合化学方法合成了化合物库并找到了活性很高的胆碱酯酶抑制剂[20]。

Lam等用该法合成的五肽库对抗β-内啡肽的单克隆抗体进行了亲和性研究，找到天然抗原位点肽的六个有效类似物，还用该肽库进行了结合抗生蛋白链菌素的研究，找到一些有结合作用的肽段[21]。

3、结果与展望
由此可见，组合化学以其迅速合成大量相似化合物的性质在药学领域得到了广泛的应用。

它广泛应用于多肽合成和药物分析领域，这使得药物的研发周期大大缩短。

我相信，在不久之后，组合化学必将会为制药产业撑起另一片天空。

参考文献
[1] 百度百科
[2] 《组合化学》ppt，百度文库
[3] 胡文祥《化学通报》1999年第10期（P34~P38）
[4] 《组合化学》百度文库
[5] 李荣秀、蒋春华《生物药物规模化制备技术平台》
[6] 王国平、谢美华《中国医药工业杂志》1996年第27期第12卷（P552~P559）
[7] 彭涛《计算机与应用化学》2005年2月28日第二期第22卷（P103~P107）
[8] 张城、李伟章、恽榴红《化学进展》2003年5月第3期第15卷（P194~P203）
[9] 李兆楼、孙勤枢《济宁医学院学报》2006年12月第4期第29卷（P52~P55）
[10] 肖远胜万伯顺梁鑫淼《化学进展》2001年7月第4期第13卷（P268~P275）
[11]《组合化学法及其在药物筛选合成中的应用》百度文库
[12] 马宇辉，赵静波，赵继全，郑辉杰《河北工业大学学报》2004年2月第1期第33卷（P55~P60）
[13] 刘刚《中国药物化学杂志》1996年3月第一期第6卷（P74~P78）
[14] 刘刚恽榴红《化学进展》1997年9月第3期第9卷（P223~P238）
[15] 周宇, 张磊, 栗增, 柳红《药学学报》2013年第48期第7卷（P1014~P1030）
[16] 吴鸣虎,杨诗玉《咸宁师专学报》2000年6月第6期第20卷（P50~P54）
[17] 刘小红《基于组合化学的菇类生物碱的制备与生物活性研究》山东大学博士学位2008
年4月20日
[18] 宋艳、翁玲玲《华西药学杂志》1998年第13期第3卷（P175~P179）
[19] 王志宏《天津药学》2004年12月第16卷第6期（P64~P66）
[20] 王德心《中国新药杂志》1997年第5期第6卷（P323~P325）。