上市后药品安全性研究詹思延教授
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n CONCLUSIONS: Cramp treatment was substantially more likely in the year following introduction of LABAs, potassium-sparing diuretics, or thiazidelike diuretics, and 60.3% of quinine users (individuals experiencing cramp) received at least 1 of these medications during a 13-year period.
n 如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时， 使用药 物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。
n 扩展方法：处方序列对称分析（prescription sequence symmetry analysis）
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
上市后药品安全性研究詹思延教授
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；
(2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
n 一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
学习改变命运,知 识创造未来
•BMJ 2006;332:335-9.
上市后药品安全性研究詹思延教授
病例系列研究（Case Series）
n 是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。
n 这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。
n 药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事 件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。
n 但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响， 因果关系论证的力度较弱。
•Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. (Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
药物流行病学 pharmacoepidemiology
n “药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）；
n “药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）；
•看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
•上市后风险评估 •上市后监测和药物流行 病学研究
上市后药品安全性研究詹思延教授
组织机构的诞生标志学科的形成
n 1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。
n 药物安全性评价
n 对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风 险管理提供依据；
n 通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药 人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；
n 药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与 用药人群数据库的建立。
n 药物有效性评价 n 药物利用研究 n 药物经济学评价
•信号的挖掘
数据库挖掘的技术与方法
n 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality)
n 预测模型法(Predictive Modeling)
n 聚类分析法(Clustering or Database
•SigSneaglmdeentteacttiioonn)of rosuvastatin compared to other
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
处方序列分析 （prescription sequence analysis ）
n 假设：某种药物A怀疑会引起不良事件, 而不良事件本身需接受药物B 治疗。
n 从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。
n 在所有用药物A的患者中, 再识别出使用药物A过程中所有用了药物B 的患者并对其计数。
adults 50 years or older whether new quinine prescriptions (initiations of
cramp treatment) increase in the year following diuretic, statin, or LABA starts.
学习改变命运,知 识创造未来
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6. 上市后药品安全性研究詹思延教授
学习改变命运Leabharlann Baidu知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
•生态学研究
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
n “药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
药物流行病学的研究内容
学习改变命运,知 识创造未来
•用于产生假设
•用于检验假设
上市后药品安全性研究詹思延教授
不同研究方法 在寻找医学证据体系中的价值辨析
•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。 •医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。 •证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。
n METHODS:
n Linked health care databases containing prescribing information (Dec 1, 2000, to Nov 30, 2008) about 4.2 million residents of British Columbia, Canada, were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in
•常用研究方法
•原始研究
•研究方 法
•观察性研究
•描述性研 究
•横断面研究 •病例报告，病例 系列 •生态学研究 •监测
•分析性研究
•病 例 对
•队 列
照
研
研 究
究
•实验研究
•随机对照试验 •非随机对照试 验
•二次研究
•Meta-分析 •系统综述 •非系统综述 •评论 •指南 •决策分析 •经济学分析
上市后药品安全性研究 詹思延教授
学习改变命运,知 识创造未来
2021年3月3日星期三
提纲
n 概述 n 研究方法 n 设计原则
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
•上市前临床试 验
学习改变命运,知 识创造未来
•看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
statins: data-mining study using national health
insurance claims database.
（Choi NK, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Mar;19(3):238-46. ）
n RESULTS: n Adjusted sequence ratios (95% CIs) for the 3 drug classes were n 1.47 (1.33-1.63) for diuretics, n 2.12 (1.61-2.78) for potassium sparing, n 1.48 (1.29-1.68) for thiazidelike, n 1.20 (1.00-1.44 ) for loop. n 1.16 (1.04-1.29) for statins, n 2.42 (2.02-2.89) for LABAs. n 2.17 (1.56-3.02) for LABAs alone n 2.55 (2.06-3.12) for LABAs-corticosteroids.
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
药物流行病学 pharmacoepidemiology
n Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。
n Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
学习改变命运,知 识创造未来
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6.
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Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
n 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。
n 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。
n 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
学习改变命运,知 识创造未来
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主要用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
学习改变命运,知 识创造未来
n The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研•究中詹华思内延科教杂授志2010年12月第49卷•第1112期
发现安全性信号
学习改变命运,知 识创造未来
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病例报告
n 药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （DID）的初次报道多来 自医生的病例报告。
n 病例报告没有对照组，不 能进行因果关系的确定。
n BACKGROUND:
n The use of diuretics, statins, and inhaled long-acting β2-agonists (LABAs) is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence. This study sought population-level data to better evaluate these associations.
n 如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时， 使用药 物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。
n 扩展方法：处方序列对称分析（prescription sequence symmetry analysis）
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Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
上市后药品安全性研究詹思延教授
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；
(2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
n 一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
学习改变命运,知 识创造未来
•BMJ 2006;332:335-9.
上市后药品安全性研究詹思延教授
病例系列研究（Case Series）
n 是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。
n 这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。
n 药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事 件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。
n 但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响， 因果关系论证的力度较弱。
•Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. (Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.
学习改变命运,知 识创造未来
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药物流行病学 pharmacoepidemiology
n “药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）；
n “药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）；
•看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
•上市后风险评估 •上市后监测和药物流行 病学研究
上市后药品安全性研究詹思延教授
组织机构的诞生标志学科的形成
n 1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。
n 药物安全性评价
n 对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风 险管理提供依据；
n 通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药 人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；
n 药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与 用药人群数据库的建立。
n 药物有效性评价 n 药物利用研究 n 药物经济学评价
•信号的挖掘
数据库挖掘的技术与方法
n 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality)
n 预测模型法(Predictive Modeling)
n 聚类分析法(Clustering or Database
•SigSneaglmdeentteacttiioonn)of rosuvastatin compared to other
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
处方序列分析 （prescription sequence analysis ）
n 假设：某种药物A怀疑会引起不良事件, 而不良事件本身需接受药物B 治疗。
n 从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。
n 在所有用药物A的患者中, 再识别出使用药物A过程中所有用了药物B 的患者并对其计数。
adults 50 years or older whether new quinine prescriptions (initiations of
cramp treatment) increase in the year following diuretic, statin, or LABA starts.
学习改变命运,知 识创造未来
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6. 上市后药品安全性研究詹思延教授
学习改变命运Leabharlann Baidu知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
•生态学研究
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
n “药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
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药物流行病学的研究内容
学习改变命运,知 识创造未来
•用于产生假设
•用于检验假设
上市后药品安全性研究詹思延教授
不同研究方法 在寻找医学证据体系中的价值辨析
•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。 •医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。 •证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。
n METHODS:
n Linked health care databases containing prescribing information (Dec 1, 2000, to Nov 30, 2008) about 4.2 million residents of British Columbia, Canada, were evaluated using sequence symmetry analysis to determine in
•常用研究方法
•原始研究
•研究方 法
•观察性研究
•描述性研 究
•横断面研究 •病例报告，病例 系列 •生态学研究 •监测
•分析性研究
•病 例 对
•队 列
照
研
研 究
究
•实验研究
•随机对照试验 •非随机对照试 验
•二次研究
•Meta-分析 •系统综述 •非系统综述 •评论 •指南 •决策分析 •经济学分析
上市后药品安全性研究 詹思延教授
学习改变命运,知 识创造未来
2021年3月3日星期三
提纲
n 概述 n 研究方法 n 设计原则
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
•上市前临床试 验
学习改变命运,知 识创造未来
•看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
statins: data-mining study using national health
insurance claims database.
（Choi NK, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Mar;19(3):238-46. ）
n RESULTS: n Adjusted sequence ratios (95% CIs) for the 3 drug classes were n 1.47 (1.33-1.63) for diuretics, n 2.12 (1.61-2.78) for potassium sparing, n 1.48 (1.29-1.68) for thiazidelike, n 1.20 (1.00-1.44 ) for loop. n 1.16 (1.04-1.29) for statins, n 2.42 (2.02-2.89) for LABAs. n 2.17 (1.56-3.02) for LABAs alone n 2.55 (2.06-3.12) for LABAs-corticosteroids.
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
药物流行病学 pharmacoepidemiology
n Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。
n Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
学习改变命运,知 识创造未来
•Garrison SR, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):120-6.
上市后药品安全性研究詹思延教授
Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them: a sequence symmetry analysis
n 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。
n 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。
n 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
主要用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
学习改变命运,知 识创造未来
n The statistic of interest was the sequence ratio: the number of quinine starts in the year following index drug introduction compared with the number of quinine starts in the preceding year (adjusted for age and time trends in population prescribing).
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研•究中詹华思内延科教杂授志2010年12月第49卷•第1112期
发现安全性信号
学习改变命运,知 识创造未来
上市后药品安全性研究詹思延教授
病例报告
n 药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （DID）的初次报道多来 自医生的病例报告。
n 病例报告没有对照组，不 能进行因果关系的确定。
n BACKGROUND:
n The use of diuretics, statins, and inhaled long-acting β2-agonists (LABAs) is linked to muscle cramps but largely by anecdotal evidence. This study sought population-level data to better evaluate these associations.