第22章抗心律失常药

功能性折返：
功能性折返在无明显解剖环路时即可发生，如急 性心肌梗死后细胞间耦联改变所导致的折返型室 性心动过速。
二、心律失常的发生机制
（三）基因缺陷
Q-T间期延长综合征(long Q-T syndrome,LQTS)
是第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常性 疾病，表现为心电图Q-T间期延长，出现尖端扭转 型心动过速并发生晕厥及猝死。（已鉴定出13个基 因突变）
二、心律失常的发生机制
（二）冲动传导障碍
2. 折返激动
指一个冲动沿着曲折的环形通路返回到 其起源的部位，并可再次激动而继续向前传 播的现象。
折返冲动是引发快速型心律失常的重要 机制之一。
分为解剖性折返和功能性折返两类。
二、心律失常的发生机制
（二）冲动传导障碍
解剖性折返的发生有三个决定因素：
⑴ 存在解剖学环路 ⑵ 环路中各部位ERP不一致 ⑶ 环路中有传导性下降或单相阻滞的部位
奎尼丁（quinidine)
[药理作用] 抑Na+内流>抑K+外流
3、延长APD和ERP：对钾通道和钙通道均有一
定的抑制作用，抑制3期K＋外流和2相Ca2+内流， 延长复极化过程，延长APD和ERP，尤其是ERP。
某些浦肯野纤维病变时ERP缩短，造成临近 细胞复极不一致而形成折返。奎尼丁可延长ERP 使临近细胞的ERP趋于一致消除折返。
抗心律失常药
• 心律失常(arrhythmia)即心电活动异常， 导致心动节律和频率异常。
• 按心动频率分为两型：缓慢型 快速型
• 缓慢型：常用阿托品或异丙肾上腺素治疗。
• 快速型发病机制和治疗较复杂，本章抗心 律失常药主要针对快速型心律失常。
第一节 心律失常的电生理学基础
一、正常心肌电生理
（一）心肌细胞分类
高浓度
• 抑制0期上升速率，减慢传导
利多卡因(lidocaine)
[药理作用]
（3）动作电位时程和有效不应期：
利多卡因缩短蒲肯野纤维及心室肌的APD 和ERP，且缩短APD更为明显，故相对延长 ERP，有利于消除折返冲动而抗心律失常。
利多卡因(lidocaine) [ 临床应用 ]
是一个窄谱抗心律失常药，仅用于室性心律 失常（因为心房肌APD短，钠通道失活态时间短， 利多卡因作用弱），特别适用于危急病例。治疗急 性心肌梗死或强心甙中毒所致的室性早搏、室性心 动过速及心室纤颤。
普鲁卡因胺(procainamide)
药理作用与奎尼丁相似而较弱，能降 低浦肯野纤维的自律性，减慢传导速度， 延长APD和ERP。
适应症也与奎尼丁相同，常用于室性 早博、室性心动过速；静脉注射可抢救危 急病例。
（二）Ib 类 药物
1. 能轻度降低0相上升最大速率 ； 2. 抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，
膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升 速率（Vmax）之间的关系。
膜电位高 0相上升速度快 动作电位振幅大 传导速度快；膜反应性好；反之，慢，差。
• 膜反应性是决定传导速度的重要因素
心律失常的电生理基础
兴奋性
• 离子通道的性状 • 静息电位与阈电位之间的距离
自律性
• 4期自动去极化的速率 • 最大舒张电位与阈电位之间的距离
慢反应自律细胞(包括窦房结及房室结)。 4相自 动去极是延迟整流钾电流和If以及L型和T 型钙电流共同参与的结果(图5-25-2)。
自律细胞的产生源于AP的4相自动去极化，快反应自律细 胞0期去极化由Na+内流决定，慢反应自律细胞0期去极化 由Ca2+内流决定，没有1期和2期。
（五）膜反应性和传导速度
传导性
• 0期去极化的速度和幅度
• 快反应细胞：Na+内流；慢反应细胞：Ca2+内流
动作电位时程（APD）/有效不应期（ERP）
二、心律失常的发生机制
（一）冲动形成障碍
1.自律性异常
自律性异常
异常自律机制 形成
正常自律活动 改变
细胞膜通透性 增加
静息膜电位绝 对值降低
自律性增加/ 降低
二、心律失常的发生机制
• 因此，离子通道与心律失常发生、发展及消除 密切相关，是抗心律失常药物作用的最佳靶点。
第二节 抗心律失常药的基本 作用机制
(一)降低自律性 抗心律失常药可通过增加最大舒张电位（静息 膜电位绝对值）、减慢4相自动去极速率（斜率）、 提高阈电位水平、延长动作电位时程等方式降低 异常自律性(图5-25-9)。
(四)自律性(automaticity) 部分心肌细胞在没有外来刺激的条件
下，自动发生节律性兴奋的特性，称为自 律性。
动作电位4相自动去极速率(斜率)决定 自律性。
• 根据0相去极化速度及超射幅度，可将心 肌自律细胞分为:
快反应自律细胞(包括房室束及浦肯野纤维), 4相自 动去极主要由起搏电流If决定，（对Na+ 通透）
第二节 抗心律失常药的基本 作用机制
(二)减少后除极和触发活动
1．减少早后除极 与APD的过度延长有关。 2. 减少迟后除极 迟后除极的发生与细胞内钙超载有
关。钙通道阻滞药/钠通道阻滞药
3．消除折返 抑制传导或延长有效不应期
第三节 常用抗心律失常药
分类
代表药物
Ⅰa 钠通道阻滞药 （适度）奎尼丁 普鲁卡因胺
4. 对植物神经的影响（α-受体阻断作用和抗胆碱
作用）
奎尼丁（quinidine)
[ 体内过程 ]
口服后吸收良好，经1~2小时可达血浆峰浓度。 心肌中浓度可达血浆浓度的10倍。 在肝中代谢成羟化物，仍有一定活性，终经肾排泄。
奎尼丁（quinidine)
[ 临床应用 ] （广谱药）
1. 心房纤颤、心房扑动：目前多采用电 转律术，但奎尼丁仍有应用价值，转 律前合用强心甙可以减慢心室频率， 转律后用奎尼丁维持窦性节律。
（阈上刺激） 4、超常期Supranormal Period, SNP -80~-90mV （阈下刺激） 5、动作电位时程 Action Potential Duration, APD
•从0期去极化开始到3期复极化完毕的这段时间，称为动 作电位时程(Action Potential Duration, APD)。
降低自律性。 3. 促进K+外流，缩短复极过程，且以缩短
APD更显著，使ERP相对延长。
利多卡因(lidocaine)
[药理作用] 轻度抑Na+内流，促K+外流
（1）降低自律性：减慢动作电位4相除极速率， 提高兴奋阈而降低自律性；
✓ 对缺血或强心苷所致除极化心肌组织的自律性 有较强的抑制作用
利多卡因(lidocaine)
3号染色体 SCN5A基因 编码心肌Na+通道
7号
HERG
Ikr钾通道
11号
KVLQT1
Iks钾通道
以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极减慢，
Q-T间期延长。（遗传性LQTS）
Βιβλιοθήκη Baidu
药物也可导致Q-T间期延长，称为获得性LQTS
（四）心律失常发生的离子靶点假说
• 心肌细胞膜上存在多种离子通道，这些通道的 表达和功能彼此平衡是心脏正常功能的基础。 当某种通道的功能或表达异常时，通道间平衡 被打破，将出现心律失常。
奎尼丁（quinidine)
[药理作用] 抑Na+内流>抑K+外流
1. 降低自律性：减慢Na+内流，使自律性降
低。对心房肌和浦肯野纤维的作用较强,从而抑 制心房异位起搏点，对窦房结影响小。
2. 减慢传导速度：可抑制0相Na+内流，降低
心房肌、心室肌和浦肯野纤维O相除极的速度和 幅度，减慢传导。使病理状态下的单向传导阻滞 变为双向传导阻滞，消除折返。
窦房结 房结区
房室交界区 结区 房室束（His束）结希区
浦肯野纤维
心肌的生理特性
兴奋性 自律性 电生理特性 传导性 （以心肌膜的生物电活动为基础） 收缩性 机械特性
各类心肌细胞的特点
兴奋性 传导性 收缩性 自律性
工 心房肌
作
细 胞
心室肌
+ ++ + —
自 窦房结
+ +++ — ++
律
+ 细
胞
房 房结区
（一）冲动形成障碍
2.后除极和触发活动（早后除极和迟后除极）
2、3期中膜电位不稳 定而产生的振荡
细胞内钙超载时发生在完全或接 近复极时的短暂振荡性除极
APD过度延长时容 易发生，致尖端扭 转性室速
二、心律失常的发生机制 （二）冲动传导障碍
1. 单纯性传导障碍 传导减慢， 传导阻滞， 单向传导阻滞。
[药理作用] 轻度抑Na+内流，促K+外流
（2）传导性 （影响较复杂）
治疗浓度
• 对希-浦系统的传导速度无影响，但细胞 外K+浓度较高时，减慢传导
心肌梗死区缺血 的浦肯野纤维
细胞外低钾或心 肌损伤使心肌部
分除极化
• 抑制Na+内流，减慢传导，防止折返激动
• 促进3期K+外流，引起超级化，加速传导, 终止折返激动
↑PK , ↓PCa 停
Na+ -K+泵 Na+-Ca2+交换体 Ca泵
（三）有效不应期（effective refractory period, ERP)
1、绝对不应期 Absolute Refractory Period, ARP -55mV 2、有效不应期 Effective Refractory Period, ERP -60mV 3、相对不应期 Relative Refractory Period, RRP -60~-80mV
Ⅰb 钠通道阻滞药 （轻度）利多卡因 苯妥英钠
Ⅰc 钠通道阻滞药 （明显）普罗帕酮 氟卡尼
Ⅱ β肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 阿替洛尔
Ⅲ 延长动作电位时程药 胺碘酮 索他洛尔
Ⅳ 钙通道阻滞药
维拉帕米 地尔硫䓬
第三节 常用抗心律失常药
一、 I 类——钠通道阻滞药
（一）Ia 类药物
它们能适度减少除极时Na+内流，降低0相上 升最大速率，降低动作电位振幅，减慢传导速度。 还能不同程度地抑制K+和Ca2+通道，延长复极过 程，延长ERP及APD ，且以延长ERP为显。
1期：1期又称快速复极初期。主要是外向 K+电流。
2期：称为平台期(plateau)。主要是内向的 ICa-L和外向的Ik
3期：3期又称为快速复极末期。主要是外 向K+电流。
（3）静息期：静息期又称动作电位4期。
排出Na+、Ca2+ ，并摄人K+以恢复细胞内、外 各种离子的正常浓度梯度，并保持心肌细胞的 正常兴奋性。
根据组织学特点、电生理特性及功能上 的区别，粗略分为两类：
1.工作细胞：普通心肌细胞（非自律细胞）, 有收缩性、兴奋性、传导性，无自律性 （心房肌和心室肌）
2.自律细胞：组成特殊传导系统的心肌细胞, 有自律性，兴奋性、传导性、无收缩性
工作细胞
心房肌 心室肌
自律细胞: (组成特殊传导系统的心肌细胞)
3. 奎尼丁晕厥或猝死：偶见严重的毒性反应；尖端 扭转型心律失常
奎尼丁（quinidine)
[药物相互作用]
⑴ 其抗胆碱作用可增加窦性频率、加快房室传导。 因此，治疗房颤、房扑时，应合用钙拮抗药、 β-受体阻断药或地高辛以减慢房室传导、降低 心室率。
⑵ 与地高辛合用时，使地高辛肾清除率降低。 ⑶ 与双香豆素、华法林合用时，竞争血浆蛋白。 ⑷ 与肝药酶诱导剂合用，可加速其代谢。
2. 室上性和室性心动过速转复和预防： 奎尼丁是重要的心律失常转复药物， 也用于转复后防止复发。
奎尼丁（quinidine)
[ 不良反应 ]
约有1/3的病人出现各种不良反应，使其应用受 到限制；
1. 常见反应：胃肠道反应（腹泻）、金鸡纳反应 （头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊）
2. 心脏毒性：可致房室和室内传导阻滞，较为严重
[ 不良反应 ]
较少也较轻。主要是CNS症状（眼球震颤）。 偶见窦性过缓、房室阻滞等心脏毒性。II、III度房 室传导阻滞患者禁用。
苯妥因钠(phenytoin sodium)
其药理作用与利多卡因相似，也仅作用 于希—浦系统。
1. 降低自律性：
2. 传导速度：作用也较复杂。（1）正常血K+时， 小剂量对传导速度无明显影响，大剂量则减慢之； （2）低血K+时，小剂量能加快传导速度；（3）当 静息膜电位较小时（强心甙中毒），加快 传导更 为明显。
• Na+- K+ATP酶(钠泵）：将内流的Na+排出、外 流的K+摄人细胞。
• Na+-Ca2+交换体(Na+-Ca2+ exchanger)和钙泵：排出细胞 内的Ca2+
瞬时外向性钾通道
↑PK
延迟整流性钾通道
↓ PCa ≈ ↑ PK L-钙通道
↓PNa
快钠通道
延迟整流性钾通道 内向整流性钾通道
++
—+
室 交
结区
++
——
界 结希区 + + +
—+
浦氏细胞 + + + + + — +
（二）动作电位 （AP） 心室肌细胞为例
0期、1期、2期、3期、4期五个时相。 (1)去极化过程：又称动作电位0期。形成动作
电位的升支。Na+内流所引起的。
(2)复极化过程：
包括动作电位的1期、2期和3期三个阶段。