急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶
血红素加氧酶-1在肾脏功能及血压调节中的作用
ｒｍ刺 激 Ｈ 一 达 及 Ｃ ｕ Ｏ １表 Ｏ合成 后 ， Ｏ对 血 管 Ｓ Ｃ ＭＣ
性损伤的发生率、 病死率。在 Ｋ Ｃ ２ １肾血管性 高血 压大 鼠模 型 中 ， 闭侧 肾脏 能 高表 达 Ｈ 一， 明在 夹 Ｏ１表 肾性 高血 压模 型 中 Ｈ 一 Ｏ １具有 肾脏保 护 功 能 。有研
抗氧化防御酶 ， 是热休克蛋 白家族 中的成员 ， 主要分
布 于肺 脏 、 肾脏 、 脏 、 脏 、 脾 肝 骨髓 和 网状 内皮 系统 ，
是血红素代谢的限速酶 ， 能催化血红素生成胆绿素、 铁 离子 和一 氧化 碳 （ Ｏ） Ｏ １作 为 其 同工 酶 ， Ｃ ¨ 。Ｈ ．
与 血红 素 的 降解 产 物 Ｃ Ｏ和 胆红 素 具 有抗 氧 化 、 抗 炎、 抑制 平滑 肌细胞增 殖 和抗凋亡 等 多种作用 ， 与 并 心血管、 肾脏疾 病 密切 相 关 。现 就 Ｈ 一 肾 脏 功 Ｏ １在
由肌 红蛋 白和血 红蛋 白过度 释放 的血红 素对 肾 脏是有 毒性 作用 的 ， 能 导致 炎 症 损 伤 。肾脏 能 通 并 过诱 导局部 的 Ｈ 表达 来 降 解 多余 的血 红 素 ， 而 Ｏ 从 减轻器 官损 伤 。Ｈ － 肾组 织 不 仅 由其 底 物 血 红 Ｏ ｌ在 素所 诱 导 ， 可 被 大 量 的 刺 激 因 子 所 诱 导 ， 括 也 包 Ｈ Ｏ 、 金 属 （ ， ， ） 内皮 素 、 胞 活 素 类 ：重 锡 铬 金 、 细 （ Ｎ ，Ｌ１Ｔ ＦＢ） 。实验研究 表 明 ， 鼠 肾脏 中 Ｔ Ｆ Ｉ一，Ｇ — 等 大 的 Ｈ 一 被 血 红 素 、 化 锡 （ｎ １） 钴 原 卟 啉 Ｏ １可 氯 Ｓ Ｃ 和 （ ｏＰ 等 所诱 导 。Ｃ Ｐ ＣＰ ） ｏ Ｐ可 诱 导远 端 小管 上 皮 细胞 Ｈ － 达 ，ｎ １ 要 诱 导 远 端 小 管 的 Ｈ Ｏ １表 Ｓ Ｃ 主 Ｏ １表
急性肾损伤(AKI)
AKI的症状和诊断
1 症状
AKI的症状包括尿量减少、水肿、乏力、恶心和呕吐等。
2 诊断
AKI的诊断通常基于临床表现、尿液分析和血液检查，如肌酐和尿素氮等指标。
AKI的治疗方法
1 保护肾功能
保持水电解负荷平衡，避免使用肾毒性药物，监测尿量和血压等。
2 病因治疗
针对不同的病因采取相应的治疗措施，如纠正低血压、清除尿路梗阻等。
急性肾损伤(AKI)
急性肾损伤（AKI）是一种突发性的肾脏功能衰竭，常见的原因包括肾缺血缺的定义和病因
1 定义
急性肾损伤是指肾功能在短时间内急剧恶化，通常以血清肌酐水平升高为特征。
2 病因
许多因素可能导致AKI，包括肾脏缺血、肾小管损伤、感染、药物和肾结石等。
3 替代治疗
在严重的AKI患者中，可能需要使用透析或血液净化来代替肾脏的功能。
AKI的并发症和预防措施
1 并发症
2 预防措施
AKI可能导致电解负荷紊乱、尿毒症和其他器 官功能障碍。
减少肾损伤的风险，如合理用药、注意饮食 和避免肾毒性物质。
AKI的预后和生存率
1 预后
根据AKI的严重程度和病因，患者的预后有很大的差异，一些患者可能恢复良好，而其他 患者可能进展为慢性肾脏病。
2 生存率
在重症患者中，AKI的生存率相对较低，尤其是需要透析治疗的患者。
AKI的实际应用
1 医疗实践
2 研究进展
AKI的早期诊断和积极治疗对患者的预后至关 重要。
随着对AKI机制的深入研究，新的治疗方法和 预防策略正在不断发展。
结论和展望
急性肾损伤是一种严重的疾病，对患者的健康和生存产生重大影响。进一步 的研究和临床实践有助于提高AKI的诊断和治疗水平。
右美托咪定对肾损伤的保护作用
右美托咪定对肾损伤的保护作用发布时间：2021-12-10T06:56:05.114Z 来源：《医师在线》2021年8月15期作者：牟春燕王庆东辛险峰[导读]牟春燕王庆东辛险峰通讯作者（佳木斯大学；黑龙江江佳木斯154007）摘要：右美托咪定 (DEX) 是一种高度选择性的α2肾上腺素能受体 (α2AR) 激动剂，目前应用于临床。
由于DEX具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经系统活动、显著减少术后谵妄和躁动等作用，被广泛应用于临床麻醉和重症监护室。
近年来，大量的临床研究和基础研究证实，DEX对肾损伤具有保护作用。
本文回顾了，右美在抗氧化应激方面对肾损伤的保护作用。
关键词：右美托咪定；氧化应激；肾损伤1.DEX 通过抑制 ROS/JNK 通路减少氧化应激急性应激通过过度氧化应激导致组织损伤。
DEX具有抗氧化作用。
然而，DEX 对急性应激诱导的肾损伤(AKI)的保护作用和相关潜在分子机制尚不清楚。
Chen Y, Feng X[1],发现 DEX能抑制去甲肾上腺素 (NE) 的释放，减少活性氧 (ROS) 的产生，并抑制 JNK 磷酸化，从而减少氧化应激。
2.DEX通过GSK-3β/Nrf2 信号传导减少氧化应激Feng X, Guan W[2]等人研究了DEX对脂多糖（LPS）诱导的AKI大鼠的肾脏保护作用和潜在机制。
他们分析了肾功能和结构、肾脏氧化剂和抗氧化剂水平、LPS给药后4小时，大鼠体内糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)/核因子-E2相关因子2(Nrf2) 通路相关蛋白的肾脏表达。
用DEX 预处理可改善肾功能并显著降低氧化应激标志物的水平。
DEX和GSK-3β抑制剂SB216367促进GSK-3β的磷酸化，诱导Nrf2核易位，并增加Nrf2靶基因血红素加氧酶-1和NAD（P）H醌氧化还原酶-1的转录，主要在肾小管中。
α-2-肾上腺素能受体（α2-AR）拮抗剂阿替美唑和咪唑啉受体 (I2R) 拮抗剂咪唑克生逆转了DEX的作用。
急性肾损伤的试验性标志物和评估
急性肾损伤的试验性标志物和评估康福新;王小智【摘要】Acute kidney injury(AKI)is one of the most common complications of critically ill patients.A vari-ety of biomarkers have been identified for the diagnosis of AKI,such as neutrophil gelatinase-associated lipid transport protein(NGAL)and urinary injury molecules-1(KIM-1).This paper gives an overview of biomarkers commonly used for diagnosing and predicting severe AKI and other adverse outcomes.%急性肾损伤(AKI)是危重患者常见的并发症之一,临床已经确定了多种生物标志物用于AKI的诊断,如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、尿损伤分子-1 (KIM-1)等.本文就临床中常用的诊断及预测重症AKI及其他不良结局的生物标志物做一概述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)007【总页数】3页(P977-979)【关键词】急性肾损伤;生物标志物;诊断;预测【作者】康福新;王小智【作者单位】海南医学院第二附属医院重症医学科,海南海口570311;海南医学院第二附属医院重症医学科,海南海口570311【正文语种】中文【中图分类】R692急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)既往被称为急性肾衰竭(acute kidney failure,AKF)，是一种常见的临床问题[1-2]。
AKI中肾功能丧失最易通过测定血清肌酐来发现，血清肌酐用于估计肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)。
氧化应激在急性肾损伤中的研究进展
氧化应激在急性肾损伤中的研究进展邹晓彪;罗助荣;黄明方【摘要】急性肾损伤(AKI)是多种发病机制所致的疾病.氧化应激是AKI发病机制中的重要一环,与AKI的其他发病机制间相互作用,影响AKI的发生发展.现将氧化应激与AKI其他机制间的作用及抗氧化剂在AKI中的研究进展做一综述.【期刊名称】《临床肾脏病杂志》【年(卷),期】2019(019)004【总页数】4页(P287-290)【关键词】氧化应激;急性肾损伤;抗氧化剂【作者】邹晓彪;罗助荣;黄明方【作者单位】350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科;350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科;350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科【正文语种】中文氧化应激在1985年被Sies等[1]首次提出，是由于氧化剂生成异常增加导致内源性抗氧化剂相对不足而引起的消耗性代谢失调，导致重要细胞成分如DNA、蛋白质、脂质的氧化损伤。
在生理状态下，体内一些低水平的氧化应激是维持正常生理活动的第二信号，在病理状态下，氧化应激会诱发基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化，引起细胞死亡[2]。
氧化应激作为急性肾损伤(AKI)一项重要的发病机制在缺血再灌注损伤、脓毒血症、药物毒性诱导的AKI等动物模型中均可被检测到[3-5]。
氧化应激不仅会引起肾实质细胞和间质细胞发生空泡样变性、凋亡、坏死等一系列形态学的改变，还会造成肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能的降低[6]。
现将氧化应激在AKI中的作用进行综述。
一、氧化应激的形成及影响体内的氧化剂主要分为活性氧(reactive oxygen species，ROS)及活性氮(reactive nitrogen species，RNS)。
ROS是体内的主要氧化剂，其来源主要有线粒体途径和非线粒体途径。
线粒体途径在病理状态下，氧化呼吸链中的电子传递出现障碍导致ROS的产生异常增多，过量产生的ROS会进一步导致线粒体功能障碍引起线粒体释放更多的ROS，形成恶性循环。
血红素加氧酶对肝硬化肾脏血流的影响机制
为诱 生 型 ， Ｏ ２和 ＨＯ ３为 Ｈ － ． 原 生 型 。Ｈ ． Ｏ １主 要 分 布 于
网状 内 皮 细 胞 丰 富 的 组 织 中 ， 、 最 多 。 Ｈ 的底 物 肝 脾 Ｏ
Ｌ－ａ ＪＡ ｔ ｉｇ．（ ． ｅａｔｅ ｔｆ Ｇ ｓｏｎｅ ｌ ｙ Ｐｏｉ ｉｌ ｅｐｅｓＨ ｓｉ ｌｏ ｅｅ， ｈ — ｉ ，ＩＮＧＨｕ— ｎ １ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ ａｔ ｅｔ ｏ ｇ ， ｒ ｎ ａ ｏｌ ｏ ｔ Ｈ ｂｉＳ ｉ ｎ ｑ ｍ ｒ ｒｏ ｖｃ Ｐ ｐａ ｆ ｔ ｆ ａｈ ｎ ５０ １ Ｃ ｉａ ２ Ｓｃｎ ｏ ｉ ｌ Ｈ ｂｉ ｄｃｌ ｎｖｒｔ，ｈ ｉｚｕｎ ５ ０ １ Ｃ ｉ ） ｚａｇ０ ０ ５ ，ｈｎ ； ．ｅｏｄＨ ｓ ｔ ｅｅ Ｍｅｉ ｉ ｓｙＳ ￣ ｈａ ｇ０ ０ ５ ， ｈｎ ｐａｏ ｆ ａ Ｕ ｅｉ ａ ａ
（． １河北省人 民医院消化科 ， 石家 庄 ０ ０ ５ ； ． ５ ０ １ ２ 河北 医科 大学第二 医院， 石家庄 ０ ０ ５ ） ５ ０ １ 中图分 类号： ５ ５ ２ Ｒ ７ ． 文献标 识码： Ａ 文章编号 ：０６２ ８ （ ０ ９ ０ －８２０ １０ －０４ ２ ０ ）６０ ３ － ３
・
８ ２・ ３
医 学综 述 ２０ ０９年 ３月第 １ 第 ６期 ５卷
Ｍｅｉ ｌ ｅａ ｉ ｌｅ Ｍａ ０ ９ Ｖ １１ ， ｏ６ ｄｃ ｃｐｔ ａ ， ｒ ０ ， ｏ．５ Ｎ ． ａＲ ｕｔ ２
血 红素 加 氧 酶对 肝硬 化 肾脏血 流 的影 响 机 制
血红素氧合酶-1／一氧化碳系统修复组织器官损伤的研究概况
在人 和 哺乳动 物体 内 ， 已发 现 ３种 ＨＯ 的 同工 酶 ，
分别 为 ＨＯ一 、 １ＨＯ一 ２和 ＨＯ一 。 们是不 同基 因编码 的 ３它
速地 表 达 ， 肾脏 出现 轻微 的可 逆 性 损 伤 ， 物 没 有 死 动 亡 ； ＨＯ一一 一 鼠则 出现 急性 不 可逆 的 肾功能 衰竭 ， 而 １／小 １ ０ 动物 死亡 ， ０ 提示 ＨＯ一 １在机 体抗 血 红蛋 白引 起 的 急性 肾损伤 中发挥 着重 要作用 。研究 表 明 ， ＨＯ— 因 ｌ基
维普资讯
４６ ８
西 部 医学 ２ ０ 年 ５月 第 １ ０７ ９卷 第 ３期
Ｍｅ ｓ Ｃ ｉａ Ｍａ ０ ７ Ｖ １１ ， ． ｄＪ Ｗｅ ｔ ｈｎ ， ｙ ２ ０ ， ｏ ． ９ Ｎｏ ３
血 红 素 氧合 酶一 ／ １ 一氧化 碳 系统修 复 组 织 器 官 损 伤 的 研 究 概 况
产物 。 ＨＯ一 有 一个热 休 克调节元 件 ， 称热应 激蛋 白 １ 亦 ３（ Ｐ２ ， ２ ＨＳ ３ ） 为诱 导 型 ， 分子 量 为 ３ Ｄ， 泛 分 布 于 ２Ｋ 广
全 身 组织 细胞 的微 粒体 内 ， 以脾脏 、 脏 中含 量最 高 ， 肝 脑 中则很 难 检 出。 活 性在多 种 因素的诱 导下 ， 其 可提高 约 １ ０ ， 目前 已知最 易受 诱 导的酶 ， 示 ＨＯ一 ０倍 是 提 １可
球 肾炎 、 肝门静 脉周 围炎 ） 在慢性 缺 氧反应 中， 们表 ， 他
现为 脂质过 氧化增 加 ， 氧化损 害更 明显 ， 增加 右心 室梗
抗 氧化损 伤 的能力 。 热应 激 、 红素 等 ＨＯ一 诱 导剂 将 血 １
临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点
临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点一、肾小管损伤标志物1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL 广泛存在于人体的肾脏、肺、小肠等器官，正常时表达量低，肾小管损伤时显著升高。
诊断价值：其在 AKI 发生后 2 小时内即可在尿液中检测到升高，比血清肌酐和尿量更早反映损伤，且能监测疾病严重程度与预后。
2、尿肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1 由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌，在人体正常肾脏组织中表达极低，而在肾毒性药物及肾缺血引起损伤后，在肾小管上皮细胞产生并持续高表达。
诊断价值：对 AKI 诊断具有重要作用，但早期预警效能相对较差，可作为诊断依据之一。
3、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）TIMP-2 是 TIMP 家族成员之一，1 种相对分子质量为 21000 的金属蛋白酶抑制剂，参与肾脏病理的发生过程，包括肾小管与肾间质损伤、肾脏纤维组织增生与癌变。
IGFBP-7 是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，相对分子质量为29000 的分泌蛋白，广泛表达于机体多个器官组织，包括脑、肺、前列腺、胃肠道等，作为生长因子抑制剂参与如凋亡、细胞增殖、肿瘤抑制等多个生理病理过程。
IMP-2 与 IGFBP-7 均为肾小管损伤早期细胞应激反应标志物，参与细胞 G1 期阻滞。
诊断价值：尿液中 TIMP-2 与 IGFBP-7 的乘积在脓毒症所致 AKI 中有较好预测效能，可识别危重症合并 AKI 患者。
二、肾小管功能标志物1、胱抑素C（CysC）胱抑素 C（Cystatin C, CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的低分子量（相对分子质量为 13000）、碱性非糖化蛋白质。
它的一个重要特性是，其水平主要受肾小球滤过率的影响，但不受肌肉含量、性别和年龄等因素的影响。
这使得 CysC 在评估肾功能时具有更高的准确性和稳定性，尤其是在老年人、肌肉量变化较大或存在肌肉疾病的患者中。
山莨菪碱对横纹肌溶解致急性肾损伤大鼠肾组织内HO-1表达及肾功能的影响
急性肾损伤SIRT3信号调控及中医药作用研究进展
急性肾损伤SIRT3信号调控及中医药作用研究进展作者：刘馥溧巴元明来源：《湖南中医药大学学报》2024年第04期本文引用：刘馥溧，巴元明. 急性肾损伤SIRT3信号调控及中医药作用研究进展[J]. 湖南中医药大学学报， 2024， 44（4）： 713-718.〔摘要〕急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是世界范围内的一个重大的公共卫生问题，其短期预后差，增加了终末期肾病（end stage renal disease， ESRD）的风险，患病率及死亡率较高。
因此，深入探讨AKI的潜在调控机制对于改善其预后至关重要。
沉默信息调控因子3（silent information regulator 3， SIRT3）可通过脱乙酰化并介导多种信号通路中的蛋白质底物调节线粒体代谢、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、细胞自噬，从而预防AKI，有望成为潜在的治疗新靶点。
多种中药单体、中药复方可通过调控SIRT3相关通路发挥肾脏保护作用，是AKI的研究热点。
因此，以SIRT3为着眼点，就中医药通过调控SIRT3相关通路干预AKI 的分子机制进行综述，以期为AKI的防治提供新的思路，为中药新药的研发与应用提供依据。
〔关键词〕急性肾损伤;沉默信息调控因子3;中医药;信号通路;研究进展;分子机制〔中图分类号〕R256.5 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.030Research progress on regulation of SIRT3 signal and the role ofChinese medicine in acute kidney injuryLIU Fuli， BA Yuanming*1. Hubei University of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China;2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine/Hubei Provincial Hospital of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China〔Abstract〕 Acute kidney injury （AKI） is a significant public health issue worldwide， with poor short-term prognosis， increased risk of end stage renal disease （ESRD）， and high morbidity and mortality. Therefore， it is crucial to delve deeply into the potential regulatory mechanisms of AKI to improve its prognosis. The silent information regulator 3 （SIRT3） can regulate mitochondrial metabolism， oxidative stress， inflammatory response， apoptosis， andautophagy through deacetylation and mediation of protein substrates in various signaling pathways，thus preventing AKI and offering a potential therapeutic target. A variety of Chinese medicine monomers and compound formulas can exert renal protective effects by regulating SIRT3-related pathways， making them a research hotspot in AKI. Therefore， focusing on SIRT3， this review summarizes the molecular mechanisms of Chinese medicine in interventing AKI by regulating SIRT3-related pathways， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of AKI and provide a basis for the research， development， and application of new Chinese medicines.〔Keywords〕 acute kidney injury; silent information regulator 3; Chinese medicine; signaling pathway; research progress; molecular mechanism急性腎损伤（acute kidney injury，AKI）是一种复杂的临床综合征，是指肾功能短期内的急剧下降，其特征是线粒体失调和氧化应激驱动的肾小管细胞损伤[1]。
2023横纹肌溶解症常见并发症及治疗
2023横纹肌溶解症常见并发症及治疗横纹肌溶解症是一种由多种因素引起肌细胞破裂，细胞内容物释放入血而造成组织和器官损伤的综合征。
最常见并发症为急性肾损伤，其他并发症有肝损伤、筋膜室综合征、电解质平衡紊乱以及弥散性血管内凝血等。
目前常用治疗方法是液体复苏和碱化尿液，出现急性肾衰竭、高钾血症和代谢性酸中毒时，可采取血液透析治疗。
新的治疗方面包括生物制剂和干细胞治疗，但多处于研究阶段，最终的临床疗效有待观察。
因此明确横纹肌溶解症并发症机制及制定有效治疗方案可能是未来亟待解决的问题。
就横纹肌溶解症相关常见并发症及治疗进展进行综述。
横纹肌溶解症是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变，肌细胞内容物短时间大量释放入血，造成组织和器官损伤。
横纹肌溶解引起全身并发症的主要机制是肌红蛋白及其代谢产物的毒性作用。
其临床表现个体差异较大,包括无症状肌酸激酶(CK)升高、急性肾损伤、心律失常、筋膜室综合征和弥散性血管内凝血等。
临床上多以补液、碱化尿液、利尿等对症支持治疗为主，出现肾功能衰竭时可予以肾透析治疗。
随着基础和临床研究的进展，研究者对横纹肌溶解症的并发症有了新的认识，治疗方面有了新的方法。
本文从以上方面进行综述，为临床治疗和预防横纹肌溶解症提供参考。
1.1 急性肾损伤7%〜10%的横纹肌溶解患者会发生急性肾损伤,而5%〜15%的急性肾损伤病例归因于横纹肌溶解症。
横纹肌溶解造成急性肾损伤的确切机制尚未完全阐明，主要机制如下：（1）肾血管收缩致肾缺血。
局部水肿导致血管内有效循环血容量减少，从而使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，同时也会造成交感神经兴奋性增强，以及精氨酸加压素在内的众多体液调节因子增多。
此外，损伤的肌肉细胞释放的肌红蛋白可以消除一氧化氮的扩张血管作用。
大量组织因子以及血管内皮损伤引发弥散性血管内凝血病的级联反应，造成肾实质内微血栓的形成，进一步加重肾缺血。
（2）远曲小管中的肌红蛋白管型形成致肾小管堵塞。
血红素加氧酶-1与肾脏损伤
血红素加氧酶-1与肾脏损伤麦海星;陈立军;陈彪;游华;张旭【摘要】血红素加氧酶-1(HO-1)作为哺乳动物降解血红素的主要途径之一,其主要降解产物——一氧化碳(CO)、自由铁(Fe2+)和胆绿素——在促进细胞生存、细胞内物质循环及免疫调节中具有重要作用.既往研究提示血红素-HO-1通路是决定急性肾损伤(AKI)易感性及严重性的重要内在因素.诱导HO-1表达能够减轻肾脏缺血-再灌注损伤(IRI)的严重程度,而抑制HO-1的表达会加重IRI.本文综述了国内外有关HO-1在AKI诱导保护机制方面的最新研究进展,以便深入认识HO-1在AKI治疗中的作用.%Heme oxygenase-1 (HO-l) is one of the main pathways to degrade heme in mammals, and the main degradation products are free iron (Fe2+), carbon monoxide (CO), and bilirubin. Heme plays an important role in promoting cell survival, circulation of intracellular substrates, and immune regulation. Previous studies suggest that the heme-HO-1 pathway is an important internal factor in determining the susceptibility and severity of acute kidney injury (AKI). The induction of HO-l expression can attenuate the severity of renal ischemia-reperfusion injury (IRI), and the inhibition of HO-l expression will accentuate the injury of IRI. The present article summarizes the latest advances in research into HO-l regarding the protective mechanism on AKI conducted abroad and at home to learn more information about HO-l in the treatment of AKI.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2012(037)002【总页数】4页(P156-159)【关键词】血红素加氧酶-1;肾疾病;再灌注损伤【作者】麦海星;陈立军;陈彪;游华;张旭【作者单位】100071北京解放军307医院泌尿外科;100071北京解放军307医院泌尿外科;100071北京解放军307医院泌尿外科;100071北京解放军307医院淋巴瘤及头颈部肿瘤科;100853北京解放军总医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R692.9临床上引起急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的原因主要是各种因素(包括肾脏原发疾病及系统性疾病)导致的肾脏缺血再灌注损伤(ischemiareperfusion injury, IRI)，以及由此导致的急性肾小管坏死和肾脏功能紊乱。
顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 718 ~ 724Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡张明娇 ， 朱杰夫 ， 吴雄飞*武汉大学人民医院肾内科，武汉 430060摘 要：顺铂作为干预细胞周期的非特异性药物，广泛应用于临床抗肿瘤治疗中，但顺铂可诱导肾细胞死亡，损害肾功能。
调节性细胞死亡(regulated all death, RCD)是指具有明确病理机制的受控细胞程序性死亡的过程。
近年来，对于各种类型急性肾损伤（acute kidney injury, AKI ）发病机制相关的细胞死亡方式研究较多，但细胞死亡在顺铂诱导的肾损伤中的作用及机制研究仍存在空缺。
因此，全面了解顺铂诱导的肾毒性中细胞死亡的机制可能会为顺铂诱导的肾病提供新的治疗靶点。
综述了顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡方式，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，以期为在肿瘤治疗中制定降低肾损伤的顺铂用药方案提供参考。
关键词：顺铂；肾损伤；细胞凋亡；坏死性凋亡；焦亡；铁死亡DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2023.0036 中图分类号：Q291, R692 文献标志码：ACell Death in Cisplatin -induced Kidney InjuryZHANG Mingjiao ， ZHU Jiefu ， WU Xiongfei *Department of Nephrology ， Renmin Hospital of Wuhan University ， Wuhan 430060， ChinaAbstract ： As a non -specific drug that interferes with cell cycle ， cisplatin is widely used in clinical anti -tumor therapy. However ， cisplatin can induce renal cell death and impair renal function. Regulated cell death （RCD ） refers to a process of well -controlled programmed cell death with well -defined pathological mechanisms. In recent years ， there have been many studies on the cell death modes related to the pathogenesis of various types of acute kidney injury （AKI ）， but the role and mechanism of cell death in cisplatin -induced kidney injury remains vacant. Therefore ， a comprehensive understanding of the mechanism of cell death in cisplatin -induced nephrotoxicity may provide new therapeutic targets for improving cisplatin -associated nephropathy. This papersummarized the cell death mode in cisplatin -induced kidney injury ， including apoptosis ， necrotic apoptosis ， pyroptosis and ferroptosis ， which was expected to provide a possible scheme for the use of cisplatin in tumors therapy with less renal injury.Key words ：cisplatin ； kidney injury ； apoptosis ； necrotic apoptosis ； pyroptosis ； ferroptosis顺铂（cisplatin ， CDDP ）是用于治疗肿瘤的有效药物之一，可单独或与其他抗肿瘤药物联合使用，也被用作手术或放疗后的辅助治疗［1］。
aki诊断标准
aki诊断标准AKI（急性肾损伤）是一种常见且严重的肾脏疾病，其诊断标准对于及时识别和治疗该病症至关重要。
根据最新的临床指南和研究成果，AKI的诊断标准主要包括临床表现、生物标志物和影像学检查等方面。
本文将就AKI的诊断标准进行详细介绍，以帮助临床医生和医学工作者更好地理解和应用相关知识。
首先，临床表现是AKI诊断的重要依据之一。
患者可能出现少尿、无尿、恶心、呕吐、水肿、高血压等症状。
此外，由于肾功能受损，患者可能出现代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等并发症。
因此，临床医生应当密切关注患者的症状和体征，及时进行相关检查和评估。
其次，生物标志物在AKI的诊断中具有重要意义。
血清肌酐和尿素氮是评估肾功能的常规指标，其升高可能提示肾功能受损。
此外，近年来，一些新的生物标志物如尿液中的肌酐、尿素氮、尿钠、尿酸、尿肌酐、尿肌钙蛋白等也被广泛应用于AKI的诊断和评估。
这些生物标志物的变化可以帮助医生更准确地判断患者是否存在肾功能损害，并及时采取相应的治疗措施。
此外，影像学检查也是AKI诊断的重要手段之一。
肾脏超声检查可以帮助医生了解患者的肾脏形态和结构，发现肾脏肿块、积水、血栓等异常情况。
此外，CT、MRI等影像学检查也可以为AKI的诊断和鉴别诊断提供重要依据。
在临床实践中，医生可以根据患者的具体情况选择合适的影像学检查方法，以帮助诊断和治疗AKI。
综上所述，AKI的诊断标准主要包括临床表现、生物标志物和影像学检查等方面。
临床医生应当综合运用这些诊断手段，及时发现和诊断患者的AKI病情，以便及时采取有效的治疗措施，降低患者的病死率和并发症发生率。
希望本文对于AKI的诊断标准有所帮助，也希望临床医生和医学工作者能够加强对于AKI的认识和应用，提高对于该疾病的诊断和治疗水平。
尿ho-1及kim-1水平对急性肾功能损伤的预测及评估
〔 摘 要〕 目的:评估尿血红素加氧酶 － １( ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ － １ꎬＨＯ － １) 和尿肾损伤分子 － １( ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ － １ꎬ
ＫＩＭ － １) 水平对急性肾损伤的预测价值ꎮ 方法:筛选 ２０１７ 年 ０８ 月 ~ ２０１８ 年 ０８ 月期间于潍坊市人民医院住院的确诊急性肾
时ꎬ敏感度和特异度分别为 ７１. １％ 和 ８６. ７％ ꎻ当急性肾损伤组 ６ ｈ 内尿 ＫＩＭ － １ 为 ０. ８ ｎｇ / ｍｌ 时ꎬ敏感度和特异度分别为
６５. ８％ 和 ８６. ７％ ꎮ结论:尿 ＨＯ － １ 及尿 ＫＩＭ － １ 均是预测 ＡＫＩ 的良好指标ꎮ
〔 关键词〕 急性肾损伤 ＨＯ － １ ＫＩＭ － １ ＲＯＣ 曲线
结 果
ｒｙꎬＡＫＩ) 病人 ３８ 例ꎬ男 ２２ 例ꎬ女 １６ 例ꎮ (１) 排除标准:①同时
敏反应ꎮ 选取健康对照组 ３０ 例ꎬ男 １７ 例ꎬ女 １３ 例ꎮ 慢性肾脏
病组 ３０ 例ꎬ选择慢性肾脏病 ３ ~ ５ 期病人ꎬ男 １５ 例ꎬ女 １５ 例ꎮ
所有病人均知情同意并签署知情同意书ꎬ且经过医院医学伦理
９８４
中国中西医结合肾病杂志 ２０１９ 年 １１ 月第 ２０ 卷第 １１ 期 ＣＪＩＴＷＮꎬＮｏｖｅｍｂｅｒ ２０１９ꎬＶｏｌ. ２０ꎬＮｏ. １１
尿 ＨＯ － １ 及 ＫＩＭ － １ 水平对急性肾功能损伤的预测及评估 ∗
孙静姝 ① 秦丽丽 ① 张 艳 ① 赵 军 ① 史红波 ① 林 琳 ① 徐新伟 ① 张坤英 ①△
胞损伤ꎮ 其临床表现具有多样性ꎬ治疗的关键是早期诊断ꎮ 目
血清尿素氮ꎬ血清尿酸ꎮ 比较三组尿 ＨＯ － １ꎬ尿 ＫＩＭ － １ꎬ血清
ＡＫＩ 是指多种病因引起肾功能快速下降而出现的临床综合征ꎬ
血红素氧化酶-1启动子多态性与疾病的关系
血红素氧化酶－1启动子多态性与疾病的关系摘要HO-1是机体的一种保护因子，具有抗炎、抗氧化及抗细胞增生的作用。
不同个体HO-1的表达量，受HO-1基因启动子处的两个多态性位点控制。
能使HO-1表达增多的HO-1基因启动子，对机体是一种保护性因子，能降低某些疾病的发病危险。
关键词血红素氧化酶-1 基因多头性氧化应激HO-1对氧化应激的机体保护作用哺乳动物细胞HO有三种亚型：HO-1、HO-2和HO-3，而起抗氧化作用的主要是HO-1。
HO-1属于热休克蛋白家族(HSP-32)，其表达可以被多种应激刺激触发，包括低氧、重金属、紫外辐射损伤、活性氧族(ROS)以及NO等还原性氮氧化物[1]。
机体通过HO-1的表达增多，对环境应激产生再次免疫应答，减轻氧化应激造成的损伤。
使用HO-1诱导剂、抑制剂以及HO-1基因缺陷的转基因小鼠等实验均证实，HO-1在抵抗缺氧、急性肾损伤、氧化损伤和炎症等导致的急性细胞毒性过程中，发挥重要的机体保护功能。
HO-1催化血红素降解生成铁、CO和胆绿素，胆绿素随即被还原成胆红素。
胆红素、CO被认为是HO-1发挥抗氧化作用的重要介质。
胆绿素和胆红素可以消除活性氧以及抑制脂质过氧化，也可以减弱血管壁细胞对氧化应激产生的炎症反应。
诱导的HO也可以提高血浆中硝酸盐和亚硝酸盐的浓度，以抵抗血管的动脉粥样硬化的程度。
HO的另一产物CO，可以抑制细胞周期基因以及抗血小板凝聚。
HO-1基因启动子多态性人类HO-1基因定位于22号染色体长臂1区2带(22q12)，(GT)n二核苷酸微卫星重复序列位于HO-1基因5’侧翼启动子区[2]。
迄今为止，在HO-15’端启动子已发现了三个多态性位点：(GT)n二核苷酸多态性(属于微卫星多态性)和两个单核苷酸多态性(SNPs)，G(-1135)A和T(-413)A。
HO-1启动子的结构中，(GT)n重复序列多态性和T(-413)A单核苷酸多态性可能发挥重要的功能性作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶陈海燕【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2017(023)005【总页数】3页(P483-484,封3)【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激【作者】陈海燕【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211【正文语种】中文【中图分类】R692.5急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。
AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。
血红素加氧酶1（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。
本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。
HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。
HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。
HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。
热休克因子、金属调节元件等均可诱导HO-1的表达，而血管紧张素II、细胞因子、转化生长因子则可抑制HO-1基因的表达。
许多研究表明，HO-1在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。
AKI的多种动物模型，包括肾小管坏死、脓毒症、缺血再灌注肾损伤中，HO-1可催化血红素产生铁离子、胆红素和一氧化碳（CO），而这些物质在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。
在人体试验中HO-1基因启动子多态性研究中也证实HO-1在AKI中的保护作用[2]。
在横纹肌溶解症所致的AKI大鼠模型中发现HO-1对AKI的保护作用，研究发现使用小量血红蛋白诱导HO-1表达，则能减轻肾损害，显著降低大鼠死亡率；而当使用锡原卟啉特异性抑制HO-1活性则能明显加重肾脏损害。
有证据表明，上调HO-1所产生的益处至少部分来源于其催化血红素生成的产物CO和胆绿素/胆红素。
CO和胆绿素在减少促炎分子、抑制脂过氧化反应和改善肾脏血流状态等方面均有协同作用。
炎症反应在AKI的发病机制中起着关键作用，炎症反应越重导致的AKI的严重程度也随之增加，并且不完全恢复和进展到慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）的概率越大。
动物模型的研究已经证实在缺血再灌注损伤、横纹肌溶解和脓毒症导致的AKI中免疫反应的突出作用[3]。
其中，先天免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞是主要的应答细胞[4]。
实验数据显示HO-1基因敲除小鼠和HO-1基因缺陷人群表现为白细胞增多、红细胞吞噬、肝脾肿大、肾小管间质损伤伴有炎性细胞浸润和纤维化，这都表明HO-1的抗炎作用[5]。
同时有数据表明，HO-1缺陷小鼠在静止状态和AKI时循环中单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1）的表达均升高，此外，在AKI恢复期，巨噬细胞表达HO-1极化向抗炎表型，能分泌抗炎性细胞因子（如IL-10）和修复基因[6]。
另外，IL-10的效应依赖HO-1的表达和活性，HO-1缺陷小鼠AKI出现巨噬细胞积聚，受损肾脏细胞因子IL-6的水平明显增高，而抗炎细胞因子IL-10的表达水平较低[7]。
在单侧输尿管梗阻AKI动物模型中，也表明HO-1在免疫应答过程中的有益影响[8]。
HO-1的作用并不仅限于调节细胞基因表达与成熟免疫细胞（如树突状细胞），也能增强这些细胞的迁移能力[9]。
之前的研究证明在AKI中，HO-1基因缺陷导致巨噬细胞积聚增加，最近的研究表明HO-1缺失会促进AKI肾组织中的髓系细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞）向外周淋巴组织迁移。
他们使用荧光蛋白标记的HO-1缺失供体供给野生型小鼠双侧肾脏缺血再灌注受体，发现在特定缺失的转基因小鼠中髓系细胞中的表达。
该研究还表明HO-1的表达能减少移植相关的AKI缺血再灌注后的免疫应答。
CO也能抑制树突状细胞的迁移。
此外，T细胞的调节功能有利于AKI的恢复，而这需要HO-1在抗原递呈细胞如树突状细胞的表达[10]。
CO抑制T细胞增生是通过下调IL-2和半胱天冬酶的活性，从而抑制炎症反应。
HO-1的异构体HO-2也在免疫调节中发挥重要作用。
最近的研究表明巨噬细胞HO-2缺失阻碍其吞噬能力和促进炎症基因的表达及抗炎的表达下调，从而抑制伤口愈合。
胆绿素增加逆转了这种效应[11]。
在AKI时，受损肾脏的自我修复功能是本能反应，这一驱动的关键机制是上调抗氧化防御系统，氧化应激抑制细胞凋亡，最后损伤肾小管的再生。
后者是调控细胞周期的蛋白质组成，即细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinases,CDKs）。
细胞周期蛋白和CDKs最终确定细胞周期停滞或增殖，细胞周期蛋白相互作用其相应的CDK导致磷酸化的目标蛋白质，从而启动或限制进展进入下一阶段的细胞周期。
有研究已表明，在AKI中，细胞周期蛋白能减轻损伤的关键作用，Megyesi等[12]证明在顺铂诱导的AKI中，p21蛋白（Cip/Kip家族的一个成员）在肾脏的表达明显上调，抑制细胞周期进程，并随后降低缺血再灌注肾脏的损伤。
Inguaggiato等[13]的研究发现，在肾脏中，通过HO-1表达的p21蛋白的直接调控作用，他们证实了HO-1和p21表达在肾小管损伤中的有益作用，p21的作用是通过介导血红素、TNF-α（肿瘤坏死因子）而实现的。
使用转基因小鼠的研究证实，p21或HO-1对缺血再灌注或顺铂诱导的AKI具有保护作用[13]。
体外实验表明，在静止状态下，肾小管细胞表达低水平的p21基因，并能迅速上调HO-1。
进一步的研究表明，p21诱导依赖HO的活性，抑制HO活性可导致p21的表达明显减少并且细胞凋亡增加。
这些研究结果表明，HO反应可能有助于p21调控。
研究表明，铁促进p21表达。
此外，CO也能引起类似的反应[14]。
另外血红素-铁蛋白、肌红蛋白也促进了细胞周期阻滞，这种逆转的效果源于去铁敏的存在。
近期的研究表明，HO-1介导p21调控不仅局限于肾小管上皮细胞，在肾小球系膜细胞也存在。
有趣的是，胆绿素还原酶A（biliverdin reductase A,BVRA）是血红素加氧酶系统的关键酶，在细胞周期调控中起主导作用。
Kim等[15]表明BVRA下降导致细胞周期蛋白D1表达和pRb磷酸化明显减少，而p16（INK4家族成员）的表达增加，这导致细胞过早衰老。
另一个抑制蛋白INK4家族成员p18，能阻止细胞周期的G1期，在顺铂肾毒性中有保护作用。
最近的证据还表明，p18的表达是通过HO-1的表达调控，HO-1上调p18的表达[16]。
总之，HO-1介导细胞周期调控在AKI肾小管损伤和修复中起着举足轻重的作用。
Kashani等[17]最近的研究，通过鉴定AKI中两种新的尿生物标志物即胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）和组织基质金属蛋白酶2抑制剂（TIMP2），发现这些标记物能诱导G1期细胞周期阻滞。
不论AKI损伤的原因如何，氧化应激在AKI的发病中具有共同点。
氧化应激时的细胞抗氧化剂被耗尽，如活性氧。
这些活性物相互作用，从而迅速与自由基形成恶性循环，最终导致细胞氧化应激和死亡。
Nath等[18]首次提出AKI中HO-1在体内的细胞保护作用，在甘油致横纹肌溶解（氧化应激是主要致病因素的模型）模型中HO-1快速诱导的肾损伤改善作用。
此外，这种功能的保护不依赖原卟啉和HO 酶活性抑制剂的存在，而强调HO-1介导的氧化反应有益。
同时，研究也表明，HO-1的保护机制在其他器官系统氧化损伤中有作用。
这些机制表明，HO-1催化血红素的分解，血红素是功能细胞内多种蛋白质组分，并参与细胞动态平衡。
细胞血红素水平通过合成与降解过程维持在100 nmol，血红素的合成由氨基乙酰丙酸（ALA）合酶的调节，血红素的降解由HO酶管理。
当细胞受到损伤时（缺血或肾毒性），血红素蛋白不稳定，导致游离血红素显著增加。
血红素是亲脂性的，能自由渗透脂质膜（血浆和细胞器），造成脂质氧化和加剧氧化应激反应。
此外，血红素不仅刺激肾小管上皮细胞过氧化氢的产生，也通过氢和脂质过氧化物的作用放大氧化应激。
肾脏特异性HO-1缺陷模型小鼠证实血红素在肾损伤的破坏作用[18]。
此外，HO-1基因缺陷人群血浆和肾脏中血红素水平显著增高并且有肾小管间质损伤。
目前，临床医生对AKI的诊断主要依赖于血清尿素氮和/或血清肌酐水平以及尿量的多少，并依此做出治疗方案。
因此，鉴定AKI新的生物标志物一直是近年来的一个首要任务。
近来，许多研究着眼于IGFBP7和TIMP2作为AKI的生物标志物[19]。
在这方面，最近已有研究提出HO-1可能作为AKI的一种生物标志物。
Zager等[20]研究AKI的4种模型（包括缺血再灌注，甘油致横纹肌溶解症，顺铂肾毒性和双侧输尿管梗阻）中尿和血浆中HO-1的水平，发现在AKI中，肾HO-1的水平是伴随着血清和尿液水平升高而升高。
此外还发现，伴有AKI的危重患者尿和血浆HO-1水平明显高于不伴有AKI的患者，也高于包括终末期肾病患者在内的CKD患者。
其他研究者也支持使用HO-1作为肾脏疾病的生物标志物。
例如，最近的研究报告显示在2型糖尿病患者中尿HO-1水平升高。
但尿中HO-1的增加与这些患者显著蛋白尿水平和GFR呈负相关[21]。
因此临床上对于AKI的监测不仅依赖血清肌酐水平、尿量多少和蛋白尿程度，同时要监测血浆和尿中HO-1的水平。
要分析AKI时血清和尿HO-1的来源，因为通常HO-1源于内质网，分清血清和尿液HO-1的水平只是反映细胞损伤和释放细胞内蛋白质，它涉及更活跃的细胞分泌途径。
AKI的发病率正以惊人的速度增加，其在CKD的发展中的作用越来越受到重视，因此对于AKI的新疗法提出迫切的要求。