药品上市后安全性评价的真实世界研究

• 在药物不良反应监测工作的主要力量是药师，工作 便捷
• 文献支持药师进行上市后监测相关工作
方法优势
• 可获取药房数据，减少选择偏倚，患者代表性较好 • 减少患者、医护人员对药品不良反应的过度关注，
导致主观AE增加
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005;14: 289–295 J Chronic Dis. 1982;35(10):803-16.
2010
2009
• 随访结束
1992
• 达到样本量1000例， 停止入组
• 国际拉莫三嗪妊
娠注册登记建立
1990
• 暴露于拉莫三嗪
• 妊娠注册登 单药治疗
记兴起
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
如有不良反应发生， 临床药师及时观察患 者、处理相关问题并 填写观察表B
各研究单位研究启动会议
临床药师固定时间中心药 房/病房药房检索，获取用 药患者基本信息
临床药师择时完成观察表 A情况采集：基本信息+用 药情况
入组病例结束，交表
表格确认无误，监查员寄 送、数据管理员锁定电子 表格/纸质表格
数据录入员辅助数 据录入
药品注册登记研究的设计要点思考-2
研究人群 ①入组人群：特殊人群？ 患者疾病：潜在的说明书外用法？ ②是否需要对照组
研究规模与期限 ①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？） ②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
册登记终止后结果。
结局评估
研究目的 患者群体 数据质量 数据完整性 数据分析
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
沙利度胺
1953 • 瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停 • 联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物，投
详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件/不良反 应，尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应，遵循卫生部 《药品不良反应/事件报告表》(2011版)要求，详细记录其出现的 时间、发展过程、处理措施和转归等
用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、 肝肾功能等
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性 数据清理、
1956 放欧洲市场
• 医生们开始发现，欧洲新生儿S畸po形n比ta率ne异o常us升R高eporting System
1960 • Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他
1961 国家也禁止了该药的销售。万余名畸形胎儿出生
1998 • FDA批准沙利度胺作为治疗麻风风险性如结何节性控红制斑？的药物上市销售
常选择安慰剂
常选择公认有效的干预措施
通常较短
相对较长
常局限于中间终点，如特定的病症 更注重健康相关的结局
或体征的增减
常选择公认有效的干预措施 通常较长 常选择更具临床意义的临床终点指标， 如治愈、病死、生活质量等
数据采集管理 一手数据为主
一手数据为主
多整合一手数据和二手数据
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统计分析
伦理问题 局限性
混杂因素较少，相对简单
不良反应 统计分析
不良事件专家委员会判定
数据元素
内容 患者基本信息
病证情况 给药情况
发生不良事件 情况
实验室及辅助 检查情况
具体数据元素
患者基本人口学资料（姓名缩写、性别、年龄、身高、体重等）， 既往过敏史、个人出血史、个人嗜好等
疾病诊断、是否中医辨证、合并疾病情况等
注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释溶液的种类、药液配制后的存放 时间、给药时间、给药频率、给药浓度、给药速度、溶媒、配伍用 药、合并用药等
真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
确认注册登记是否为达到目 伦理问题
的的合适方法；③确定主要
利益相关者；④评估注册登 数据收集（病例报告表和
记的可行性；⑤筹建研究团 队；⑥拟定管理和监管方案；
数据库的设计、预实验、 研究者手册、数据管理）
⑦商讨数据范围和精确度； 质量保证
⑧定义核心数据集、患者结
局和目标人群；⑨制定研究
计划和项目计划；⑩预期注
药品注册登记研究的设计要点思考-1
研究问题要明确 安全性评估？处方行为？有效性评价？
药品暴露要清楚 药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？ 峰浓度？AUC？代谢物？
研究资源可及性 考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）
研究设计可回归 回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）
可捕捉罕见不良事件
依赖于临床医师对不良反应的非系 统化辨认 受限于临床医师向药企和政府相关 部门报告的积极性
数据的质量和标化程度之间存在较 大差异
花费低 覆盖面较广
主动监测 处方-事件监测 哨点计划 注册登记研究 得到分母数据，能够提供不良反 应及其发生率的系统数据 一般不良事件 系统、严格的设计实施
监查员复核，如有 疑问发出质疑表
临床药师复核，答 疑，修改数据
患者自述
患者出现不良反应 医师反馈
药师观察
临床药师下临床观察患者 给出相应治疗建议
填写观察表B
各研究单位不良反应报表汇总并上报
严重不良事件 即时上报
统计分析中实验室检查 方面的不良事件
严重不良事件（包括死亡 和病情加重）
北医三院不良反 应报表汇总
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. Third edition. Two volumes.
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
再评价的真实世界研究研究进程
统计与分析
数据锁定
研究者培训 患者入组
研究预试验；
录入界面的 4次方案论证会；开发 3次牵头单位伦 理通过
研究预试验 2011.1
2012.6 ~2014. 7
数据核查 数据答疑
2014.8 ~2015. 6
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (2015)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。 短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
可选设计
RCT等各种实验流行病学方法
RCT等各种实验流行病学方法
横断面研究、队列研究等各种观察流 行病学方法
样本量 干预措施
通常较小
相对较大
通常较大
随机分配确定干预措施，要求干预 随机分配确定干预措施，但允许干预流程 医生根据患者意愿选用干预措施，允
流程标准化
个体化
许干预流程个体化
对照组 随访时间 评价指标
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
疾病或健康状况注册登记（disease registry）
北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的 真实世界研究
北京大学第三医院 北京大学公共卫生学院
中国科学院 上海药物研究所
上海绿谷制药
国家中医药管理局 科技开发交流中心
36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院 、中国中医科学院广安门医院、中国 人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上 海市黄浦中心医院、上海市闵行区中心医院、上海市青浦区中心医院、上海中医药大学附属龙华 医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学 附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属 医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医 医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医 科大学第一附属医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、新疆维吾尔自治区中医医院、石河子大学医 学院附属第一医院、陕西省人民医院、陕西省中医医院、延安大学附属医院、渭南市中心医院、 中国人民解放军第四军医大学西京医院、中国人民解放军第四军医大学唐都医院
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
药师主导的药品上市后再评价RWS的意义
药品认知
发现药品真实世界使用中的 实际应用问题（说明书外用 法、不良反应、药物相互作
用、特殊人群用药等）
该药品的安全性、有效性、 经济性等有更清晰的认识。
学科发展
将具有国际水平的药物警戒 与药物流行病学研究、管理 规范，与我国的临床药学研
究相结合。
提升临床药学实践研究水平
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
有，可能涉及多方面 结论外推性较差
混杂因素相对较少，较为简单
混杂因素较多，相对复杂，常用到多
因素分析、倾向评分等
有，可能涉及多方面
无，易满足伦理要求
无法评价整体中某一干预措施的特有效果；混杂因素较难处理，常影响结果；
可能因缺乏盲法带来偏倚
可能因缺乏盲法带来偏倚；
数据库链接整合等难度较大
药师的优势
技术优势
特殊情况1: 妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期 医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南
特殊情况2: 孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料 的方法
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. Third edition. Two volumes.
药品上市后安全性评价的真实世界研究
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和策划与实施 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
以及相关行业标准的制定
注册登记研究
注册登记研究（Registry study）是一个有组织的系统，为 达到一种或更多预定的科学、临床或政策目的，利用观 察性研究方法收集统一的数据（临床或其他的）来评估 某一特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。