a2肾上腺素能受体激动剂-艾贝宁

100
95 90
中剂量
大剂量
MAP (mmHg)
85 80 75 70 65 60
时间
右美托咪啶对血流动力学的影响
小剂量
90 80
中剂量
大剂量
HR(bpm)
70
60 50
40
时间
右美托咪啶的心肌保护作用
稳定血流动力学 镇静作用 镇痛和抗伤害性刺激
（－）
气管插管、拔管、手 术刺激、麻醉过浅、 术后疼痛等因素造成 的应激反应
用药期间心率变化情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
停止用药后心率恢复情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
用药期间SBP变化情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
停止用药后SBP恢复情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外) •
病人管理指标 – 从研究中得来的评分 – 总体镇静和接受ICU情况 – 对气管插管/呼吸器的耐受情况 – 与病人沟通的难易程度 – 对病人管理的难易程度
为脊髓 外周确切的机制和通路 尚不清楚
硬膜外或鞘内注射
投射神经元 脊髓
初级传入纤维
右美托咪啶的镇痛作用
对照 右美托咪啶
0.8
Morphine (mg/h)
0.6
*
0.4
*
0.2 0
Martin et al.
Bachand et al.
与安慰剂相比右美托咪啶明显减少需要追加 的镇痛药物（吗啡）的用量
120
*
*
MAP(mmHg)
100
80
*
*
60 n=10
10
10 1.2
10 1.9
8 3.2
7 5.1
4 8.4
2 14.7
Baseline 0.7
血浆右美托咪啶浓度(ng/mL) Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:387.
右美托咪啶对血流动力学的影响
70
（－）
冠心病病人围术期心 肌缺血
降低围手术期心血管事件发生率
• • • •
荟萃分析：23项临床研究。 研究对象：1897例病人，多数是心血管手术。
应用药物：可乐定、右美托咪啶或米伐折醇。
分析结果：三种α2受体激动剂均能降低围术期 死亡率和心血管并发症发生率；合并心脏疾病 患者围术期心肌缺血的发生率降低29％。
100 90 80 70
心率（bpm）
心率变化
60 50 40 30 20 10 0
前 前 后 0） 0） 2 5 10 5 15 30 60 5) 90 射 导 （ 导 （ 注 诱 后 诱 刻 刻 （ 12 0
A组 B组
射
即
注
后
管
插
时间（m i n ）
切
皮
即
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
两组病人用药总剂量（mg）比较
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
北京大学第一医院 中国医科大学附属第一医院 上海复旦大学附属中山医院 第二军医大学附属长海医院 青岛市立医院 南京医科大学流行病与卫生统计学系
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内） •
前瞻性、多中心、随机分组、双盲安慰 剂对照 (A组，n = 104)。给药1µ g/kg, 历时10min（B组，n = 108）。观察：
皮
即
DBP（mmHg）
10
20
30
40
50
60
70
80
90
注
0
注 射 后 （ 5) 10 诱 导 前 后 导 0） 2 切 皮 即 刻 （ 0） 5 15 30 60 90 12 0 5 插 管 后 即 刻 （ 诱 前
射
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
舒张压变化
时间（m i n ）
A组 B组
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
呼吸功能：右美托咪啶用药病人不良呼吸 事件发生情况与对照组无差异。
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
•
循环功能
– 右美托咪啶引起轻度心率下降和血压降低。 – 387例病人心率平均减慢6.5%，SBP和DBP
分别平均下降9.5%和11.5%
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
– a2激动剂作用于脑干
自然非动眼睡眠，唤醒系统功能存在
– 拟GABA药物作用于下丘脑
非自然睡眠
右美托咪啶 : 从镇静中唤醒(ICU )
安慰剂 100 小剂量 中剂量
90
BIS
80 70 60 50
pre 10 20 30 40 50 60 tests 0.5 1 tests 1.5 2 3 4 tests
a2肾上腺素能受体激动剂 右美托咪啶（艾贝宁） 药理作用和临床应用
山东大学齐鲁医院 于金贵
主要内容
• • • • • •
a2肾上腺素能受体的分布和功能 右美托咪啶的药理作用
右美托咪啶的药代学
右美托咪啶的临床应用 右美托咪啶的不良反应 右美托咪啶的使用方法
自主（植物）神经系统
肾上腺髓质交感神经 交感神经 副交感神经
– – – – – –
镇静评分 气管插管反应 循环动力学变化 减少丙泊酚用量 减少七氟烷用量 不良反应
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
两组病人注药后Ramsay镇静评分比较
用药后评分 时间 注药后 5min 注药后 10min 组 别 1 A组 B组 A组 B组 14 0 14 0 2 86 46 83 22 3 3 39 5 26 4 0 13 1 24 5 1 10 0 30 6 0 0 1 6 1.92±0.50 <0.0001 2.88±0.95 1.97±0.61 <0.0001 3.74±1.23 平均分 P
*
HR(bpm)
60
Βιβλιοθήκη Baidu
*
* * * *
50
40 n=10
10
10 1.2
10 1.9
8 3.2
7 5.1
4 8.4
2 14.7
Baseline 0.7
血浆右美托咪啶浓度(ng/mL) Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:387.
右美托咪啶对血流动力学的影响
小剂量
0.1583
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
160 140 120
SBP（mmHg）
收缩压变化
100 80 60 40 20 0
前 前 后 0） 0） 2 5 10 5 15 30 60 5) 90 射 导 （ 导 （ 注 诱 后 诱 刻 刻 （ 12 0
A组 B组
射
即
注
后
管
插
时间（m i n ）
切
Am J Med, 2003, 114(9):742-752
右美托咪啶对呼吸功能的影响
• •
无呼吸抑制 支气管扩张
右美托咪啶对呼吸功能的影响 • • • •
志愿者：血药浓度比临床范围高8-10倍。
能够维持呼吸驱动力 动脉血氧不变 PetCO2有一定程度的逐渐升高（从基础 值的43mmHg升至 47mmHg）
右美托咪啶与可乐定的比较
可乐定
选择性(a2:a1) t1/2a t1/2 用药方式 主要功效 200:1 10 min 8 hrs PO, 帖片, 硬膜外 降血压
右美托嘧啶
1620:1 5 min 2 hrs 静脉, 椎管内？ 镇静、镇痛
右美托咪啶的作用机制
负反馈 突触囊泡 （－）
a2受体 去甲肾上腺素 右美托嘧啶 a1受体
血浆右美托嘧啶浓度(ng/mL) Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:387.
右美托咪啶对肾脏功能的影响
• 利尿作用 • 肾脏交感神经递质，
肾素, 血管加压素
• 抗利尿激素(ADH)，
心房利钠肽
右美托咪啶对内分泌功能的影响
• • • •
NE释放↓ 胰岛素释放↓ 皮质醇释放↓ 生长激素释放↑
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
两组病人全麻诱导时药物用量（mg/人）比较
药物 丙泊酚 组别 A组 B组 芬太尼 A组 B组
x ±s
min 18.70 5.37 0.10 0.10
M 100 50 0.10 0.10
max 230 155 0.20 0.10
P <0.0001
109.14±40.43 58.32±26.57 0.10±0.01 0.10±0.00
用药方法
– 初始剂量：1mg/kg 历时10min以上 – 维持输注：0.4 (0.2-0.7) mg/kg/hr – 最长输注时间：24 hr
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
需辅助镇静情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
需辅用吗啡情况
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
吗啡使用剂量
两组病人术期MAC曲线下面积及数值比较
PaCO2(mmHg)
120
100 80 60 40
†
†
†
20
0 Baseline 0.5* 0.8* 1.25* 2.0* 3.2* 5.0* 8.0*
RR(breaths/min)
30 25 20 15 10 5 0 Baseline
†
†
†
0.5*
0.8*
1.25*
2.0*
3.2*
5.0*
8.0*
药物 芬太尼 麻黄素 阿托品 压宁定 爱络 组别 A组 B组 A组 B组 A组 B组 A组 B组 A组 B组
x ±s
min 0.10 0.10 0 0 0 0 0 0 0 0
M 0.15 0.10 0 0 0 0 0 0 0 0
max 0.30 0.40 27 42 1 1.50 25 10 80 40
Ebert TJ et al Anesthesiology 2000; 93:382-394
右美托咪啶对呼吸功能的影响
解除狗的支气管收缩 (Anesthesiology 2004;100:359-63)
右美托咪啶对呼吸功能的影响
PaO2(mmHg)
120 100 80 60 40 20 0 Baseline 0.5* 0.8* 1.25* 2.0* 3.2* 5.0* 8.0*
输注期 (min)
Hall, Anesth Analg, 2000
恢复期 (hr)
可保持觉醒系统活性镇静的潜在优势 • 合作
– 对医护人员有回应
镇痛剂需要量 物理治疗 – 有助于评估系统功能 呼吸系统 神经系统 – 隔绝感减轻
• 维持镇静，同时能够被唤醒
Kress et al NEJM, 2000
运动神 经系统
M2
M2
M2
乙酰胆碱
乙酰胆碱
乙酰胆碱
肾上腺髓质 N1
肾上腺素及去甲 肾上腺素入血
N1
α2
N1
M2 M2
肾上腺素 去甲肾上腺素
乙酰胆碱 胆碱能受体
乙酰胆碱
全身肾上腺素能受体
N2
a2受体对神经递质释放的调节作用
负反馈 突触囊泡 （－）
a2受体 去甲肾上腺素 a1受体
a2受体的分布及其作用
右美托咪啶对胃肠功能的影响
• •
唾液分泌↓ 胃肠蠕动↓
右美托咪啶III 期临床研究 (国外) • • •
两组随机双盲安慰剂对照的多中心研究。
一组：观察10个国家的33个中心353例病人
辅用咪达唑仑和吗啡情况。 二组：观察11个国家的36个中心401例病人 辅用异丙酚和吗啡情况。
右美托咪啶III 期临床研究 (国外) •
右美托咪啶的心血管作用
• • •
血管收缩
血管扩张
心率减慢
右美托咪啶对血流动力学的影响
•
小剂量
– – – –
阻断交感神经活性 降低循环中儿茶酚胺的含量 降低外周神经节神经递质的传递 主要作用: 降低血压
•
大剂量 – 突触后膜a1受体、a2B受体被激活
– 血管收缩，血压升高
右美托咪啶对血流动力学的影响
P 0.0024 0.0994 0.0680 0.0991 0.0763
0.16±0.07 0.14±0.07 2.20±5.37 3.62±7.30 0.25±0.42 0.31±0.42 1.18±4.36 0.28±1.65 3.27±13.18 0.65±4.79
右美托咪啶Ⅱ期临床研究（国内）
右美托咪啶的剂量依赖性镇静作用
Aantaa R. Pharmacol Toxicol 1991;68:394-398
右美托咪啶的剂量依赖性镇静作用
睡眠时间(min)
右美托咪啶（mg/kg）
右美托咪啶调节镇痛的部位
皮层
• • • •
脊髓上的很多位点 脊髓a2受体也可能参与 最重要的作用位点可能
丘脑 右美托咪啶 中脑 延髓
右美托咪啶的中枢作用
大脑 CEREBRUM
脑桥 PONS 延髓
右美托咪啶
CEREBELLUM 小脑 FOURTH 第四脑室 蓝斑 LOCUS VENTRICLE CERULEUS 脊髓 Spinal Cord
右美托咪啶的药理作用
• 中枢作用
– 镇静 – 抗焦虑
– 镇痛
与镇静催眠药作用的区别 • 作用机制不同
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
右美托咪啶 (n = 325) 管理指标值
* P <0.001
安慰剂 (n = 313) *7.3 ± 0.14
6.4 ± 0.10
管理指标值： 4 = 非常容易管理； 15 = 非常难于管理
右美托咪啶III 期临床研究 (国外)
•
临床研究结论 – 右美托咪啶产生有效镇静并减少吗啡辅 助用量。 – 无呼吸抑制产生。 – 心率减慢和血压轻度下降并可预见。 – 病人易于唤醒，给予刺激时有警觉性。