胃癌腹膜转移的防治(2015年12月12日)

L.-Y. Kang et al. Journal of the Chinese Medical Association. 2013, 76 , 425-431
全身化疗+腹腔化疗 提高生存率，降低复发率
Sheng Yang, et al. Scientific Reports, 2015
转化治疗后长 期生存
CY(+)P(+) PCI<15
长期生存
延长生存期 NIPS
缓解 进展
NIPS
方案
转化成功CY(-)
进展
D2根治手术 ELPL+EPIC/HIPEC
原发灶姑息切除 CRS+HIPEC+靶向
HIPEC+靶向+CART 维持对症治疗
强度
腹膜
血行/ 远处
71 (13.4%)
61 (11.5%)
J Clin Oncol. 2011; 29(33): 4387-93
总
策略 患者 目标 预防性治疗
伴有危险因素 的进展期胃癌 CY(-)P(-)
结
转化性治疗 挽救性治疗
CY(+)P(+) PCI>20 伴腹部并发症 提高生活质量
Fra Baidu bibliotek
CY(+)P(-)
影响CCR评分相关因素

分期（腹膜癌指数, PCI） 术前转化治疗的疗效
腹膜癌指数
PCI < 15 or < 10，CRS +HIPEC
Eddy Cotte，et al. World J Gastrointest Oncol, 2 010, 15; 2(1): 31-35
PCI指数与CRS(R0)的相关性
局部区域治疗
全身治疗
局部放疗
CRS
腹腔化疗
全身化疗
靶向治疗
其他
HIPEC
生理温度下 腹腔化疗
双向化疗
转化治疗 2016/6/6
CRS+HIPEC
全身化疗 武汉大学中南医院
14
细胞减灭术(CRS)加
腹腔热灌注化疗(HIPEC)
细胞减灭术(CRS)——切除肉眼可见癌组织 术中腹腔温热灌注化疗(HIPEC)——细胞学减灭
16% 0.433-0.964 14% 0.666-1.112
0.861
S-1联合方案更佳
阳性对照组更佳
1. Koizumi W, et al., Lancet Oncol. 2008; 9(3): 215-21. 2. Yamada Y, et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60) 3. Koizumi W, et al., J Cancer Res Clin Oncol. 2014; 140(2) 319-28.
胃癌腹膜转移的防治策略
熊
斌
汉大学中南医院肿瘤科
胃癌的发病率和死亡率

全球发病率第5位，全球死亡率第3位 全球每年952,000新发病例，723, 000死 亡病例，5年生存率 20% 中国发病率第2位，中国死亡率第3位

全球47％的新发病例数在我国
中国胃癌患者的特点
Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者占总胃癌患者超过60%
上海市
胃癌根治术后复发转移情况
Site of relapse Local Peritoneal Distant Schwarz et al 40% 54% 40% Marrelli et al 42-48% 21-52% 25-46% Takashi et al 25.9% 50.4% 19.1%
时，CY(+)可以采用包括标准手术的综合治疗，以达根治目的 新辅助腹腔-系统化疗（NIPS）

转化成功病例（CY阴性）+根治手术


术后全身化疗
可获得长期生存
腹腔细胞学阳性（在无明显的腹膜转移的前提下） 与预后不良相关，被定义为M1的疾病
合理的综合治疗
手术中的无瘤观念
Cui HB, Experimental and therapeutic medicine, 2014, 7: 1083-1088


新辅助腹腔-系统化疗（NIPS）
PO、IV、IP多向给药，治疗强度大 转化成功病例（CY阴性）+根治手术可获得长期生存

Ann Surg Oncol (2011) 18:3726–3731
转化治疗对胃癌腹膜转移的作用
SOX方案
胃癌腹膜转移的预防
胃癌腹膜转移的高危因素

肿瘤T4a以上侵及浆膜 肿瘤转移至淋巴结导致其被膜受侵

肿瘤侵及浆膜 淋巴结阳性 D2手术+HIPEC
胃癌术后辅助化疗
S-1显著降低腹膜转移风险31% S-1是预防术后腹膜转移的优选
ACTS-GC结果显示，S-1辅助化疗可降低腹膜转移风险
复发 部位 局部 淋巴结 手术组 (n=530) 17 (3.2%) 54 (10.2%) 100 (18.9%) S-1组 (n=529) 11 (2.1%) 30 (5.7%) 77 (14.6%) HR(95%CI) 0.572 (0.268-1.221) 0.505 (0.323-0.789) p<0.05 0.687 (0.511-0.925) p<0.05 0.784 (0.557-1.105)
转化治疗对胃癌腹膜转移的作用
S-1联合方案显著降低腹膜转移患者死亡风险
治疗方案 （III期 临床研究） S-1+顺铂1 （SPIRITS研究） S-1+奥沙利铂2 （G-SOX研究） S-1+多西紫杉醇3 （START研究） 腹膜转移患者 HR 95% CI 48%
0.52
0.33-0.82
0.846
胃癌腹膜转移的预后因子
（ completeness of cytoreduction，CCR评分 ）

CCR-0：无肉眼可见的残余病灶 CCR-1：残余病灶≤2.5 mm CCR-2：残余病灶2.5 mm and 2.5 cm

CCR-3：残余病灶>2.5 cm
CRS后CCR评分≤ 1， HIPEC可达到较好的效果
PCI指数与生存的相关性
Yutaka Yonemura, et al. World J Gastrointest Oncol , 2010, 15; 2(2): 85-97
日本的分期与生存的关系
Yutaka Yonemura, et al. World J Gastrointest Oncol , 2010 , 15; 2(2): 85-97
胃癌根治术后复发模式
54%
复发高危因素 浆膜侵犯 淋巴结阳性
Lim DH et al, Ann Surg, 2004; 240: 808 – 816
胃癌腹膜转移的诊治现状
发生率高
• 术前或术中被诊断有腹膜 转移病例近20%
诊断滞后
早期腹膜转移以微转移为 主, 由于腹膜癌结节体积 小，现代影像学检测难以 发现。出现严重症状或手
ANZ J Surg (2011)83:608–613
胃浆膜类型与ECC的关系
- S(+)
- S(+)面积＞20cm2
ECC(+)：31.0%
ECC(+)：>41.7%
- 腱状，多彩型浆膜 ECC(+)：>60%
腹腔冲洗液细胞学(ECC)检查临床意义

ECC(+)是影响预后独立因素 1999年第13版日本胃癌处理规约规定：CY(+)为M1 2014年第4版日本胃癌治疗指南规定：不存在其他非治愈因素
•
根治性切除手术后，发生
腹膜转移病例超过50%
1 4
治疗困难，预后差
中位生存期3-6个月
2 3
术发现。
临床症状重
难治性腹水 持续性肠梗阻 顽固性腹痛
Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012:695351.
胃癌腹膜转移的发病机制
原发瘤
脱 落
游离癌细胞
细 胞 因 子
粘 附
胃癌腹膜转移的诊断
临床表现 难治性腹水、持续性肠梗阻
顽固性腹痛
肿瘤标志物 CA-125 、 CEA 、 CA19-9
影像学 CT 、MRI 、 PET-CT
难治性腹水
持续性肠梗阻
顽固性腹痛

血清肿瘤标志物检测

研究发现CA-125是最敏感的GCPD血清学检测指标 联合多标志物检测敏感性可达60%以上
Eddy Cotte，et al. World J Gastrointest Oncol, 2 010, 15; 2(1): 31-35
CRS+HIPEC后CCR评分与生存的关系
Yutaka Yonemura, et al. World J Gastrointest Oncol , 2010, 15; 2(2): 85-97
GYMSSA临床研究
局限性的腹膜转移 （R0切除）
Median OS
GYMSSA: 11.3 months SA: 4.3 months
Sid P Kerkar，et al. Trials 2009, 10:121 Rudloff U, et al. J Surg Oncol. 2014; 110(3): 275-84
相 互 作 用
增生
乳斑/间皮细胞
腹膜-血浆屏障 90 μm
淋巴系统扩散
毛细血管
Yakugaku Zasshi, 2007, 127(10): 1533~1540

腹膜间皮细胞层对阻隔癌细胞腹膜粘附定植具有重要作用
正 常
光镜
癌细胞移植(3-5天) 癌结节形成(7-10天)
扫描电镜
2000×
扫描电镜
7500× 裸鼠胃癌腹膜转移模型间皮细胞形态变化的动态观察
Gastric Cancer (2012) 15:154–161 Hepato-Gastroenterology (2011)58:2166-2170 Cancer Research and Treatment (2004)36:178-181
血清肿瘤标志物联合PET-CT
胃癌腹膜转移的治疗
多学科综合 治疗

严重术后并发症：腹腔脓肿、吻合口瘘、肠梗阻
并发症发生率：27-56%，围手术期死亡率：0-11% 2014 年第4 版日本《胃癌治疗指南》 CRS+HIPEC的适应证？ 疗效不肯定，延长2~12个月的生存期 腹腔广泛种植转移的胃癌患者推荐全身化疗（S1）

无高级别的循证医学证据（研究设计不合理）