非线性药物动力学
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t
Km VmC中
1
Vm
C中 C
t
Km Vm
C中 Vm
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Cm，Vm。
t
（3）
1 C
Km 1 VmC中 Vm
C t
＝Vm－（
C／t C中
）Km
t
以
C／t对 C中
C t
作图，斜率-Km
，截距 Vm
，可求出Cm，Vm。
2、Cl
V dc Vm C Vm C
dt Km C C
m （恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（了解）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
整理取对数得
ln
C
C0 C Km
ln
C0
Vm Km
t
非线性药动学lnC－t关系式。
二、估算药动学参数Km和Vm
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
Q Cl VmV Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
Cl VmV C
药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度 增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。
（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时
dX VmC V kX dX / dt VmV kV
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
非线性药物动力学也称为容量限制过程，原因 来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：
➢ 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 ➢ 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 ➢ 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 ➢ 酶诱导及代谢产物抑制
引起非线性药物动力学的原因
➢AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
1.线性药物动力学中的三个基本假设：
➢吸收速度为一级或零级速率过程。dX a dt
ka Xa
➢药物分布速度较快。
➢药物消除为一级速率过程。 dX kX dt
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任
一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。 又称为容量限制动力学。
高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本
相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显
著增大。
AUC X 0 KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）
dc VmC dt Km C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。 非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件
下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变 化时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征
1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dc Vm C Vm C KC
dt Km C Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
第一节 非线性药物动力学简介 (掌握）
一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线
性过程。
线性药物动力学药动学参数的特点
➢t1／2、k、Cl与剂量无关。 t1/ 2 0.693 / k
➢血药浓度与剂量成正比。C X /V
动力学过程。 ❖ 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学的识别
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂 量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线
性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断:
➢ 另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。
X0 150mg 286mg 600mg
t1/2
10h
18h
32h
➢ 另外，酶诱导也会产生非线性现象。 如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。
非线性药物动力学的特点
❖ 动力学方程服从米氏方程。 ❖ AUC、血药浓度与剂量不成正比。 ❖ 消除半衰期随剂量增加而延长。 ❖ 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km 和Vm，主要有以下几种方法。
（1）
dc VmC dt Km C
1 Km 1 dc VmC Vm dt
1 Km 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Cm，Vm。
（2）
1 C
Vm
1.386K m 2Vm
可见，随血药浓度增大，半衰期延长。
t1／2＝ C
1.386K m 2Vm
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
t1／2＝0.693
Km Vm
为线性动力学特征。
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
t1／2＝
C 2Vm
此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt
C
Cl VmV Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
Q Cl VmV Km C
讨论： （1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
Cl VmV Km
如阿斯匹林：
剂量 t1/2
0.25g 1.0g 1.5g
3.1h 7h
8h
可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何， 当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级 动力学过程。
4、血药时曲线下面积
0
AUC0
Cdt
0
tdC
C0
1
Vm
0 C0
[C0
C
Km
ln
C0 C
]dC
C0 Vm
( C0 2
Km )
可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。
Q
AUC
C0 Vm
(Km
C0 2
)
当剂量低到Km>>C0/2时，
AUC
Km Vm
dt Km C
wenku.baidu.com
C
Km C
Cl VmV kV Km C
可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除
时，总清除率为两种清除率之和。
3、t1/2
将米氏方程积分重排得：
t
C0
C
Km
ln
C0 C
Vm
当C
1 2
C0时
(ln 2
0.693)
（P271，11－6式）
t1／2
1 2
C0
0.693Km ＝C0
Km VmC中
1
Vm
C中 C
t
Km Vm
C中 Vm
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Cm，Vm。
t
（3）
1 C
Km 1 VmC中 Vm
C t
＝Vm－（
C／t C中
）Km
t
以
C／t对 C中
C t
作图，斜率-Km
，截距 Vm
，可求出Cm，Vm。
2、Cl
V dc Vm C Vm C
dt Km C C
m （恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（了解）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
整理取对数得
ln
C
C0 C Km
ln
C0
Vm Km
t
非线性药动学lnC－t关系式。
二、估算药动学参数Km和Vm
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
Q Cl VmV Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
Cl VmV C
药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度 增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。
（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时
dX VmC V kX dX / dt VmV kV
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
非线性药物动力学也称为容量限制过程，原因 来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：
➢ 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 ➢ 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 ➢ 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 ➢ 酶诱导及代谢产物抑制
引起非线性药物动力学的原因
➢AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
1.线性药物动力学中的三个基本假设：
➢吸收速度为一级或零级速率过程。dX a dt
ka Xa
➢药物分布速度较快。
➢药物消除为一级速率过程。 dX kX dt
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任
一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。 又称为容量限制动力学。
高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本
相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显
著增大。
AUC X 0 KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）
dc VmC dt Km C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。 非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件
下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变 化时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征
1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dc Vm C Vm C KC
dt Km C Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
第一节 非线性药物动力学简介 (掌握）
一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线
性过程。
线性药物动力学药动学参数的特点
➢t1／2、k、Cl与剂量无关。 t1/ 2 0.693 / k
➢血药浓度与剂量成正比。C X /V
动力学过程。 ❖ 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学的识别
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂 量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线
性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断:
➢ 另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。
X0 150mg 286mg 600mg
t1/2
10h
18h
32h
➢ 另外，酶诱导也会产生非线性现象。 如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。
非线性药物动力学的特点
❖ 动力学方程服从米氏方程。 ❖ AUC、血药浓度与剂量不成正比。 ❖ 消除半衰期随剂量增加而延长。 ❖ 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km 和Vm，主要有以下几种方法。
（1）
dc VmC dt Km C
1 Km 1 dc VmC Vm dt
1 Km 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Cm，Vm。
（2）
1 C
Vm
1.386K m 2Vm
可见，随血药浓度增大，半衰期延长。
t1／2＝ C
1.386K m 2Vm
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
t1／2＝0.693
Km Vm
为线性动力学特征。
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
t1／2＝
C 2Vm
此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt
C
Cl VmV Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
Q Cl VmV Km C
讨论： （1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
Cl VmV Km
如阿斯匹林：
剂量 t1/2
0.25g 1.0g 1.5g
3.1h 7h
8h
可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何， 当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级 动力学过程。
4、血药时曲线下面积
0
AUC0
Cdt
0
tdC
C0
1
Vm
0 C0
[C0
C
Km
ln
C0 C
]dC
C0 Vm
( C0 2
Km )
可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。
Q
AUC
C0 Vm
(Km
C0 2
)
当剂量低到Km>>C0/2时，
AUC
Km Vm
dt Km C
wenku.baidu.com
C
Km C
Cl VmV kV Km C
可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除
时，总清除率为两种清除率之和。
3、t1/2
将米氏方程积分重排得：
t
C0
C
Km
ln
C0 C
Vm
当C
1 2
C0时
(ln 2
0.693)
（P271，11－6式）
t1／2
1 2
C0
0.693Km ＝C0