第九章 化学治疗药3

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两性霉素B Amphotericin B
作用机制：选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通 透性增加而死亡。
与真菌细胞膜上麦角固醇结合，使细胞膜形成孔道， 使细胞内重要物质外漏，真菌死亡。因细胞膜通透 性增加，氟胞嘧啶等易进入，使两药有协同作用。
HO HO O OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
O H O
OH
• 亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质 毛发等长期留存 • 抑制鲨烯环氧酶而抗真菌 • 抗浅表真菌药 • 也可联合两性霉素B或唑类抗真菌药治疗深 部真菌
HCl N
25
嘧啶类——氟胞嘧啶
• 口服吸收快而完全，分布广，可进入脑脊液、 感染的腹腔、关节腔
• 在细胞内转变为氟尿嘧啶，可抑制胸苷酸合 成酶；也可替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质 合成 F • 主要用于念珠菌病、隐球菌病等。 H N • 不良反应有骨髓抑制、肝毒性等。
Cl Cl O N N Cl HNO3
Cl
20
三氮唑类：氟康唑 Fluconazole
-(2,4-二氟苯基)--(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇 2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1H-1，2，4三氮唑基-1）-2-丙醇 -(2,4-Difluorophenyl)-- (1H-1,2,4-triazol-1-yl methyl) -1H-1,2,4-triazole-1-ethanol
抗真菌药物按作用机理分类为：
①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 ②麦角甾醇生物合成抑制剂——唑类抗真 菌药物 ③麦角甾醇生物合成抑制剂——烯丙基胺 和鲨烯环氧化酶抑制剂 ④不影响膜上麦角甾醇的药物。
按化学结构和来源可分为：
抗真菌抗生素 唑类抗真菌药物 其它抗真菌药物（丙烯胺类、嘧啶类）
3
HO HO O OH
O
O
O
灰黄霉素Griseofulvin
O Cl O
O
抗浅表真菌抗生素 窄谱抗真菌，对各种浅部真菌有较强抑制作用，但 对深部真菌和细菌无效。 化学结构类似鸟嘌呤，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA 分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。 用于皮肤癣菌、小孢子菌、毛癣菌感染，对头癣、 体癣、手癣、脚癣等有效，对甲癣效差 口服有效，外用无效
F F N N N HO N N N
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理化性质：
白色或类白色结晶性粉末；无臭或微带特 异臭，味苦
甲醇中易溶，乙醇中溶解，二氯甲烷、水 或醋酸中微溶，乙醚中不溶。 mp．137～141℃
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药物合成
以2，4-二氟苯甲酸甲酯与 三氮唑甲基氯化 镁作用得到
O O F F
F N N N MgCl
+
N N N HO N N F N
2
N
NH
O
26
27
第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents
①病毒感染的危害——病毒感染的发病率和传播 速度均超过其他病原体所引起的疾病，严重地 危害畜禽的健康和生命，影响畜牧业生产。
②预防——病毒病主要靠疫苗预防。 ③抗病毒药物的趋势——目前尚未有对病毒作用 可靠、疗效确实的药物，抗病毒药的使用仍很 少，但近年来已有增加的趋势。
Ar N N X H2 C R2
n
构效关系
R1
氮唑的取代基必须与氮杂 环的1位上的氮原子相连
R1、R2上取代基活性最好的有 两大类: R1、R2形成取代二氧戊 环结构,成为芳乙基氮唑环状缩 酮类化合物; R1为醇羟基,该类药 物体外无活性,但体内活性非常 24 强,是治疗深部真菌病的首选药.
丙烯胺类——特比萘芬
2
O
OH
OH
44
理化性质：
白色结晶性粉末，无臭，无味，常温下稳定
O H2N OH
O
OH
7
临床应用
深部真菌感染的首选药. 1.静滴治疗隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌性脑 膜炎，并可鞘内注射。 2.真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染。 3.口服仅治疗肠道念珠菌感染，注射用于全身真 菌感染。 高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。
8
不良反应
• 毒性大而多：
• 急性毒性见高热寒战、恶心呕吐、血 压下降等。 • 肾毒性发生率80%，与剂量相关。 • 肝毒性较少。 • 血液系统毒性等。
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药物合成
• 以双环戊二烯为原料
H2/Ni AlCl3
Br2 Br
CO(NH2)2 NH2
HCl NH2
HCl
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利巴韦林 Ribavirin
1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1- -D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4O triazole-3-carboxamide H N N 三氮唑核苷 N HO 病毒唑（Virazole） N
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分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须 的，咪唑环的3位，三氮唑的4位氮原 子与血红素铁原子形成配位键,竞争抑 Ar基团上取代基中苯环的4 制酶的活性，当被其他基团取代时， 位取代基有一定的体积和电 活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合 负性，苯环的2位有电负性 物可以发现三氮唑类化合物的治疗指 取代基对抗真菌活性有利。 数明显优于咪唑类化合物。
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药物合成：
Cl Cl Cl ClCH2COCl AlCl3 O LiAlH4 HO Cl Cl Cl
Cl
Cl
H N
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
N
HO
Cl
O
CH3ONa
N
N N
N
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咪康唑－－达克宁
• 1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[（2，4-二氯苯基）甲 氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐 • 1-(2,4-dichloro-beta-((2,4dichlorobenzyl)oxy)phenethyl)-imidazol mononitrate • 可静滴、亦可外用，口服吸收差 • 静滴用于深部真菌感染 • 局部用于浅表真菌感染
O H2N OH
O
OH
33-((3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧 基)-1,3,5,6,9,11,17,37-八羟基-15,16,18-三甲 基-13- 氧代-14,39-二氧杂双环[33.3.1]三十 九碳-19,21,23,25,27,29,31-七烯-36-甲酸
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性状
橙黄色针状或柱状结晶，无臭无味 不溶于水、无水乙醇、醚、苯及甲苯，微 溶于DMF、甲醇，溶于DMSO mp．>170 ℃ (分解) 吸湿性，在日光下易被破坏失效。在 pH4～10时稳定，对热和光不稳定
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理想的抗病毒药物
• 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正 常细胞代谢 ——至今还没有一种抗病毒药物可达到此 目的 • 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人 体亦产生毒性
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现状：
• 抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄 生虫及抗真菌药物的快
• 目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾 病的药物 • 随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相 互作用的深入研究，抗病毒药将有新的 发展
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临床应用：
• 在48小时内对由A型流感病毒引起的呼 吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引 起的呼吸道感染则无效
40
代谢：
• 口服吸收好，可通过血脑屏障， T1/215~20小时，尚无Amantadine的代 谢产物的报导
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作用机制：
• 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和 mRNA。也可抑制免疫缺陷病毒 （HIV），感染者出现艾滋病前期临床 症状
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Cl
Cl
Cl
O
作用机制
H
N N
• 选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖酶 • 抑制真菌细胞膜麦角固醇合成→ 细胞膜通 透性增加→ 胞内重要物质外漏而死亡 • 唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P450，该类药物也可以与人体内其他的P450酶系作用 ——该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因
15
作用机制：
HO
O
OH
OH
OH
OH
O H O
OH
一、抗真菌抗生素
O H2N OH
O
OH
多烯类：制霉菌素A1，两性霉素B，曲古霉素， 那他霉素，哈霉素 非多烯类：灰黄霉素Griseofulvin，西卡宁 Siccanin
O O O
OH
O
O
H
O Cl O
H
O
4
两性霉素B Amphotericin B
HO HO O OH HO O OH OH OH OH O H O OH
12
作用机制及应用
机理：抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦 角固醇合成，使通透性增加 应用： 浅部—克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部—氟康唑 浅部、深部—伊曲康唑
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硝酸益康唑 Econazole Nitrate
Cl
Cl
Cl
O
HNO3 H N N
1-[2,4-二氯--(4-氯苄氧基)苯乙基]咪唑硝酸盐 1-[2-[(4-Chlorophenyl)methoxy]-2-(2,4dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole nitrate 咪唑类抗真菌药 白色结晶性粉末，极微溶于水，溶于多种有机 溶剂。mp．164～165℃。
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两性霉素B脂类制剂
• 两性霉素B脂质体是双层脂质体内含两性霉素B 的一种新制剂。脂质体成分为饱和磷脂HSPC （hydrogenated soybean phosphatidyl choline）及硬脂酰磷脂DSPG（distearoyl phosphatidy glycerol） • 其胆固醇成分增强了药物的稳定性，使两性霉 素B尽可能在疏水层中保留最大含量，降低了与 人体细胞中胆固醇的结合，增强了对真菌细胞 麦角固醇的结合，发挥最大杀菌能力。 • 两性霉素B脂质体在肝、脾、肺组织中浓度高， 在肾其他组织中浓度低。 10
32
病毒的致病机理
病毒Virus的形态模式
33
流 感 病 毒 的 感 染 过 程
病毒的致病机理
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病毒的感染过程
• 病毒
穿入细胞
脱被膜
宿主酶
核酸进入宿主 细胞 病毒蛋白
整 合
复制 蛋白酶
整合酶 逆转录酶
病毒颗粒
释放胞外
35
病毒增殖过程及抗病毒药 物
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抗病毒药物的作用机理
• • • • • • a.干扰病毒吸附于细胞、 b.阻止病毒进入宿主细胞、 c.抑制病毒核酸复制、 d.抑制病毒蛋白质合成、 e.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白、 f. 阻遏病毒颗粒的成熟、释放。
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按其化学结构分类
• • • • 抗病毒药物分类： 三环胺类（金刚烷胺） 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 其它类（膦甲酸钠）
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概述
• 病毒：是能感染所有生物细胞的微小有 机体，利用宿主细胞的代谢系统进行寄 生和增殖
• 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式 感染或停留在宿主细胞内，被某种发病 因子激活，就可以在动物或人体内产生 细胞毒性或引起各种疾病
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物
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第四节 抗真菌药物 Antifungal Druwk.baidu.coms
• 真菌感染类型－－作用部位 表浅真菌感染（表皮、毛发、指甲、
手足）
深部真菌感染（皮下组织、内脏）
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抗真菌药物分类
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盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride
三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐
NH2 HCl
抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，病毒的早期复制， 阻断病毒的脱壳以及核酸宿主细胞的侵入
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抗菌谱：
• 有效预防和治疗所有A型流感毒株，对 德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感 病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒 具有一定的活性， –在体外和动物模型中，对人体不同亚型 的原型A流感病毒也有抑制作用
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二、唑类抗真菌药物
主要有咪唑类和三氮唑两类结构
咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑 Tioconazole、益康唑Econazole、酮康唑 Ketoconazole、奥昔康唑Oxiconazole、噻康 唑Tioconazole、硫康唑Sulconazole。 三氮唑的代表药物有特康唑Terconazole、氟康 唑Fluconazole和伊曲康唑Itracinazole。 后缀：-conazole
Acetyl CoA
HO
HO
14-Demethyllanosterol
Lanosterol
唑类药物
HO Ergosterol
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适应症
• 适用于皮肤念珠菌病的治疗 • 亦可用于治疗体癣、股癣、足癣、花斑癣等
Cl
Cl
Cl
O
H
N N
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Cl
Cl
Cl
O
药物合成
H
N N
• 以间二氯苯为原料，与氯乙酰氯经傅克反应， 生成2，4-二氯代苯乙酮 • 四氢铝锂作用下还原成醇 • 在甲醇钠存在下与咪唑缩合为1-(2，4-二氯苯 基)-2-咪唑乙醇， • 与4-氯苄氯缩合为Econazole碱基，再与硝酸 成盐即得