第五章 消化系统药物

②平面极性的基团，通常具胍、脒基等，极性强；而 平面极性的基团可能与受体发生氢键键合的相互作用
③易曲挠的链或芳环系统，长度为组胺的2倍
1.氢键键合的极性基团
NCN N H NHCH3 N H CHNO2 NHCH3
NSO2NH2 CH2 NHCH3
O N N H N H
O H
O N N N H
氰胍
拉替丁 Lamtidine 罗沙替丁 Rosatidine
O N CH2 O CH2CH2NH C CH2OH
哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，具有强效、长效特点。
O N CH2 O CH2CH2NH O
C CH2O C CH3
罗沙替丁醋酸酯 Rosatidine Acetate
5. 吡啶类
N N O CH3 O N O HN N H N N H
因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用， 故研究工作从组胺的结构改造出发。
N N H
CH2CH2NH C NH2 NH
①具有拮抗胃酸分泌作用
N-Guanylhistamine N-脒基组织胺 guanyl = amidine
②提供了寻找H2受体拮抗剂的线索
③成为研究H2受体拮抗剂的先导化合物
N N H
N CH
NH
CH3
咪芬替丁 Mifentidine
N CH3 N H
N CH
NH
CH3
必芬替丁 Bisfentidine
2. 呋喃类
(CH3)2NCH2 O CH2SCH2CH2NH C NHCH 3 CHNO2
雷尼替丁 Ranitidine
H2 受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用 时间长。副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等
O CH3 CH3 N N O S N H N H N CH3
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系 数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯 结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸 分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹 替丁（Lupitidine）。
N (CH3)2NCH2 O CH2SCH2CH2NH H2N N (CH3)2NCH2 O CH2SCH2CH2NH H2N S O O S O
胃溃疡的成因图
防御因子 黏膜、黏液 局部黏膜的血流 十二指肠的反溃抑制
攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 黏膜的损伤
对于消化性溃疡的治疗，曾过于强调消除胃酸 和胃蛋白酶的攻击作用。目前着重调整致溃疡因素 和抗溃疡因素两者之间的平衡，开始重视粘膜的抵 抗作用。但抑制胃酸分泌和中和胃酸仍然是治疗溃 疡病的主要措施。
各类抗胃溃疡药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗微生物药物
H2受体拮抗剂
质子泵抑制剂
M受体拮抗剂
胃泌素拮抗剂
一、H2受体拮抗剂
（一）发展
在上世纪40年代，人们就知 道内源性组胺涉及变态反应，损 伤和胃分泌的生理调节。
HN
N NH 2
在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减 弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮 抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
NH
N
H3C H3C N
CN
O S
NH NH CH3
NH2 O S
NO 2
O NH2
N H2N NH2 S
N S N
H3C H3C
N
N S
S
NH
NO 2 HN
碱性芳杂环或 碱性基团取代 的芳杂环
1
2
3
CH3
中间为易绕曲 的四原子链
平面的 “脒脲基 团”
构效关系
①碱性芳杂环，咪唑，呋喃、噻唑引入碱性基团活性高
BL 6271
3. 噻唑类
H2N C N H2N N S CH2SCH2CH2 C NH2 NSO2NH2
法莫替丁 Famotidine
用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替 氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（Famotidine）。法 莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H1受体，M受体， N受体，5－HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶 P450也无作用。对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性； 在高浓度时，则是不可逆的。
N-脒基组胺的结构与组胺相似，又有使组胺受体 激动作用，为了使拮抗、激动作用分开，以硫原子替代 胍基中的亚胺基，并延长侧链：
N N H
第一个H2受体拮抗剂
CH2CH2CH2CH2NH C NHCH 3 S
咪丁硫脲 Burimamide
但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病
重要突破：表明寻找特异性的H2受体拮抗剂 是完全可能的。
N CN
这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫 脲结构的H2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲 硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生 物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨 基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。 合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮 抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（Cimetidine）活性最强， 且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。 西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例
(CH3)2NCH2
O
CH2SCH2CH2NH
C NHCH3 CHNO2
雷尼替丁 Ranitidine 尼沙替丁
N (CH3)2NCH2 S
CH2SCH2CH2NH
C NHCH3 CHNO2
亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。
4. 哌替甲苯类
N CH2 O CH2CH2NHCH2 N CH3 N N NH2
CH3 O N S
O N N H OCH 3 CH 3
吡考拉唑
•1977年合成的吡考拉唑Picoprazole）已 经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究 证明Timoprazole Picoprazole等抑制
胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用， 是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细 胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表 现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进 行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直 接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋 胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步 进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯 并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑 （Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化 学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
1. 咪唑类
N N H CH2SCH2CH2NH C NHCH3
CH3
NCN
西咪替丁 Cimetidine
西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂， 一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20 美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以 后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用 可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。
N N H
CH3
CH2SCH2CH2NH C NHCH2C NCN
O N CH2 N H
CH
依烃替丁 Etintidine
O O
N N H
CH2SCH2CH2NH
CH3
奥美替丁 Oxmetidine
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰 氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可 达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基 团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获 得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系数增 加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长， 但有H1拮抗副作用。
二氨基硝基乙烯
氨磺酰脒
异胞嘧啶 氨硝吡咯
结构特点： ①不易旋转，具相似的C-N键长和键角，成平面状排列
②相似pKa的弱两性结构，在生理pH(7.4)时处于非离子 状态。
③具偶极和亲水性质
2.药效基团的连接
含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在 西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成 十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交 叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲 撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如 把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象 固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替 丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得 到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性 基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷 尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与 各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。 说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢 键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。