化学药物研究与评价药理毒理问题

1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？

答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。

2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？

答：需要。

3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？

答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。

4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？

答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。

药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。

5、关于说明书药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？宽进的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？

答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临

床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。

对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书间存在的问题。随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。“患者不敢用”从某种角度考虑是一种好事，因为没有必要时不应该仅仅由患者自身来随意地决定是否用药，而应该从治疗学角度听从负责任的专业医生的意见（从利弊权衡角度考虑），这样企业就敢于生产那些真正应该生产的药品。

6、关于说明书中药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？“宽进”的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？

答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。

对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书版本存在的问题，是一种专业信息未完全公开的现象。随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。患者应该听从专业医生的意见，而非凭感觉用药。

7、国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？

答：当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。

8、如何理解“注册分类3的化学药品，其遗传、生殖和致癌试验无法用临床研究文献代替”？

答：属注册分类3的化学药品，其药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性试验可以用符合要求的临床试验文献代替，但由于临床试验在伦理学、用药周期方面的局限性，临床试验不能反映药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，故此三项试验的文献资料必须是体外/动物试验文献。

9、6类外用药，21号资料能否仅提供文献资料，需要试验资料吗？

答：原则上已有国家标准的药物主要通过药学方法进行质量控制，但从目前我国仿制药的情况看，仅以药学方法尚难以保证仿制品与被仿制品完全一致，比如辅料、工艺等，因此

仿制品的安全性特征可能与被仿制品不同。对于注射剂可通过局部安全性试验来提示制剂的安全性特征，故应提供该项资料。

10、在进口药品注册中，如果已有相同活性成分的品种已在中国上市，以后再注册有相同活性成分的改剂型品种，是否可仅报药理毒理综述资料？

答：视不同情况而定。如果改变给药剂型导致给药途径的改变，如口服制剂改为静脉注射制剂，则应根据药物的暴露形式、药代行为、分布特征该改变情况，判断是否带来安全性担忧和/或有效性问题，从而确定是否提供及提供哪些资料。

11、外文文献资料中有个别药理毒理试验未得到预期的结果，如未达到预期药效，我们是否将这些资料进行翻译并提供原文？

答：药物的开发过程是一种不断探索的系统过程，通过资料的整理可呈现研发的思路与过程。在研发过程中可能是遇到一些非预期的结果，但这也可能是研发过程的一种佐证，可能会提示重要的信息。如果有这样资料，应予以提供。

12、外文文献资料的药理毒理试验常常附有大量的个体动物数据（表格、图形），我们是否要将这些个体数据翻译？是否要整理到我们的申报资料中？

答：国外研究资料在申报时附有大量的个体动物数据，这也是FDA、EU等的要求。很多情况下需要参考个体动物的具体数据进行综合判断分析，因此原文个体动物数据需要报送。但对于个体动物数据通常可先不翻译。

13、我国注册法规中规定的资料若在国外没有进行研究，如何处理，可否用文献代替？

答：首先应当尊重我国的注册法规要求。审评中也会结合考虑文献资料的价值。

14、在讲稿中提到“进口药品药理毒理综述资料不是对国外相关资料的机械翻译”，请问：申请人可以根据自己的理解整理综述资料吗？这会使中、英文资料的内容不一致？

答：申请人应该根据中国相关法规和指导原则的要求整理综述资料。“中、英文资料一致性”指的是各项研究报告的中、英文意思一致，而不是通篇翻译，格式也完全一致。

15、已有人工合成多肽类药物上市，现采用DNA重组技术生产，药理毒理研究的重点是什么？

答：重点在于人工合成产品和DNA重组产品在药理毒理方面的对比研究。

1、毒理学试验是否必须在GLP实验室完成？