抗心律失常药的致心律失常作用研究进展

抗心律失常药的致心律失常作用研究进展应用抗心律失常药物（英简AAD）治疗期间，使心律失常症状加重，或是引起新的心律失常就是AAD致心律失常作用。

其产生的机制与药物之间特有的电生理学作用有关。

临床诊断时，不但要考虑心律失常本身所产生的变异性影响，而且还应该结合应用药物的药理特性，是否存在引起心律失常的危险因素，比较药物应用前、后患者心律失常所表现的特征性变化等给予综合性分析。

标签：抗心律失常药；致心律失常作用对抗心律失常药物（英简AAD）的应用，选择治疗量、亚治疗量治疗时，导致原有心律失常加重，或是引起新的心律失常，就是AAD 致心律失常作用[1]。

AAD致心律失常作用是导致患者死亡率升高的关键因素，已经证实不管是传统AAD还是新型的AAD，均可出现至心律失常作用，该现象的发生率与检测方法、药物药理特性有所联系。

通过动态心电图，或是心电生理检查措施检测发生AAD 致心律失常的概率约为10.0%或20.0%，不同种类的发生率之间也存在较大差异。

1发生机制不同类型的抗心律药物引起的致心律失常作用也存在一定的差异。

1.1 Ⅰ类AAD致心律失常作用机制I类AAD药物属于钠离子通道的阻滞剂，根据药物与钠离子通道结合、解离动力学之间的不同可分成I a、I b、I c三种亚类，每一种亚类对减缓心肌细胞动作电位0相上升速率（即为Vmax）、增加心肌细胞动作电位时长（即为APD）所产生的作用各有不同，但是最重要的药理机制是减缓传导速度。

临床中由于I类AAD所造成的心律失常类型一般为不休止性室性心动过速（英简VT）、心房扑动（英简AFL）1：1传导，可能伴有室内差异性传导，也可能不伴有室内差异性传导。

以上心律失常的发生通常与I类AAD 降低心肌传导速度具有一定的相关性。

VT 出现的主要机制是室内折返环的产生。

折返环头部的心肌组织出现极化，同时向前传导；但是折返环尾部的心肌组织需要不断复极，摆脱有效的不应期，这样才可以确保折返环头部与尾部之间存在可激动间隙，以便折返可以持续、若是激动传导速度变快，折返环头部很可能进入还在有效应期尾部的心肌组织，进而终止折返，导致VT 也被终止。

因为I类AAD 能够降低心肌传导的速度，应用该类药物后VT频率与药物应用前相比有所减小，但是折返环头部与尾部之间的可激动间隙逐渐增大，致使头部激动无法进入尾部心肌组织的有效不应期，所以VT很难被终止，产生不休止性VT，进一步加重了心肌缺血、心力衰竭症状。

与此同时，I类AAD对心肌细胞膜还具有一定的麻醉效应，以至于心肌细胞的膜反应性、膜电位有所减少，相反兴奋阈值有所增高，造成失夺获。

尽管I a、I b、Ic三种亚类的AAD都需要通过对钠离子通道进行阻滞而发挥药效，但是所导致的心律失常的程度具有较大差异。

理想的AAD 是患者处于正常心率时，对例子通道所产生的阻滞作用较小，但是当患者心率过快，或者心肌缺血时，对例子通道的阻滞作用较明显。

I b类药物，例如美西律、利多卡因，在临床治疗中由这两种药物导致的心律失常并不多见。

但是I c类药物，例如普罗帕酮、氟卡胺等，当患者心率过快时，可发挥较强的通道阻滞作用，而且在患者正常心率时，也会保持一定的通道阻滞作用，所以这类AAD 存在比较多的致心律失常作用，以上AFL 1∶1传导、不休止性VT一般是由I c亚类AAD所导致的。

奎尼丁、普罗帕酮等药物应用后，患者所产生的依赖性介于二者之间，所造成的致心律失常作用也介于二者之间，同时与血药浓度也具有紧密联系。

1.2 III类AAD 致心律失常作用的药理机制III类AAD属于钾离子通道阻滞剂，根据对钾离子通道作用的选择性不同可分成选择性快激活延迟整流钾离子通道（英简Ikr）阻滞剂与非选择性钾离子通道阻滞剂。

III类AAD 导致的经典心律失常属于尖端扭转性VT（英简Tdq），以往普遍认为与增加QT时间有所联系，但现阶段研究发现III类AAD所导致的Tdp深层机制与心室复极异质性有一定关系，因为心肌细胞膜离子通道具有多样性，并且分布不均一，作为选择性Ikr 阻滞剂能够加重不同层次，或是不同部位的心肌细胞复极之间的差异性，很容易形成折返。

III类AAD所导致心律失常作用之间差异，所产生Tdp 的发生率也不同。

这种差异可能与III类AAD作用在不同钾离子通道类型有所联系。

D-索他洛尔、多非利特、伊布利特均属Ikr 选择性阻滞剂，在阻断Ikr后，因心内膜层心肌、心外膜层心肌仍然有Ikr成分，所以复极还应该继续进行，但M层心肌因为缺少Ikr，所以当Ikr被选择性阻滞后，所需复极时间相比心内膜、心外膜层心肌有增加，致使三层心肌的有效不应期出现易化折返、离散度变大，导致Tdp 发生率增高。

同时存在Iks、Ikr阻滞作用的III类AAD，因同时对Iks、Ikr进行阻滞，让三层心肌的APD可以均匀延长，且不会加大三层心肌有效不应期的离散度，所以Tdp 的发生率降低。

最新发现A VE 0118药物问世，其是一种钾离子通道Ikur 阻滞剂，具有心房特异性，此药物能在窦性心律时，延长心房肌动作电位的时间，对心室肌电位没有任何影响。

与传统III类AAD药物相比致心律失常的作用小，但此药物在慢性心房颤动时，心房肌的作用电位时间不显著，这可能是慢性房颤期间，Ikur存在一定抗药性，所以在临床中的应用处于试验初期阶段，其产生的不良反应、安全性还无法进行系统性评估。

1.3Ⅱ、Ⅳ类AAD 的致心律失常作用II类与IV类AAD 所引起的心律失常作用比较类似。

II类AAD属于肾上腺素β受体阻滞剂，包括美托洛尔、普萘洛尔等，一般通过减少心肌自律性，降低窦性心律，延缓房室或心房的传导，增加房室结功能不应期，通常作为治疗快速心律失常的常规用药。

IV类AAD 属于钙离子通道阻滞剂，例如维拉帕米，降低钙离子内流，增加房室结的有效不应期，减少传导。

II类、IV类AAD均存在负性变传导性、负性变时性的作用，因此可以导致房室传导阻滞、窦房阻滞以及窦性停搏，甚至在严重情况下还会造成心脏停搏。

2诊断标准AAD至心律失常作用能够通过临床监测、心脏电生理检查、运动试验激发、Holter等措施得到。

其中，临床监测与Holter检测具有简单易行、可靠性高的特点。

Naccrelli等研究人员在综合以往经验的基础上，指出AAD致心律失常作用的临床诊断标准，现阶段仍然具有一定的参考价值。

在临床应用AAD期间，①产生药物治疗前不存在的心律失常，例如累及希浦系统、房室结、窦房结以及慢性心律失常等；室上性快速心律失常、室上性早搏；室颤、尖端扭转性室速；持续性多形室速、持续性单形性室速；非持续性室速；室性早搏。

②Holter监测发现心律失常频率升高，药物应用前室早为1～50/h；药物治疗后增加了10倍。

药物治疗前室早为51～100/h；药物治疗后增加了5倍。

药物治疗前室早为101～300/h；药物治疗后增加了4倍。

药物治疗前室早超过300/h；药物治疗后增加了3倍。

非持续性室速：药物治疗后平均频率增加了10倍/h。

③没有休止性室速。

AAD治疗开始或增加剂量后而猝死。

对导致心律失常的原因进行分析可以得出72h超过月宣布的心肌梗塞采用全新的AAD技术进行治疗需要在大于30d 的前提下使用新药剂。

这时候的会出现电解质紊乱或急性心肌缺血，同时需要终止抗心律失常治疗。

在采用AAD导致出现的心律失常情况，要根据实际情况进行质量，不能够仅凭借标准进行治疗，同时还要考虑到心律失常自身变异的可能性。

在药物的选择上要明确种类、剂量等基本情况，明确是否会诱发心律失常。

针对心律失常的用药情况要进行认真的对比，明确心律失常发作频率、性质等方面的变化情况。

针对临床表现对心律失常进行慎重评价，这是采取对心律失常进行诊断的重要方面。

3预防与治疗为了能够避免AAD导致心律失常，对AAD的药理特性要进行充分的了解，结合临床试验完善AAD治疗的经验，对抗心律失常治疗进行及时的纠正。

对AAD治疗环境要进行必要的改善，使其能够提升心脏功能，促进心肌缺血的缓解。

这是纠正电解质紊乱提升肝肾功能的最为重要的措施。

降低临床因素导致的心律失常情况的发生。

小剂量的AAD是治疗心律失常最为关键的步骤，根据病情的发生逐渐的增大药剂的使用。

做好相应的配伍工作，强化临床观察。

在相应的情况下可以采用Holter监测，这样能够及时发现心律失常的发生。

由于ⅠA 类药物与Ⅲ类药物引起的尖端扭转性室速常有QT间期的延长，故监测用药过程中的QTc或运动试验的QTc有助于预防其致心律失常作用，一般QTc延长25%即为停药指征。

但监测QTc是否有助于避免胺碘酮的致心律失常作用，尚不明确。

当出现AAD导致心律失常的现象时，要立刻停止用药对患者进行观察，明确发生心律失常的原因。

当室性早搏恶化是导致心律失常的主要原因的时候，在停止AAD之后心律失常情况就会消失。

如果在停药之后心律失常情况还在持续，并且出现加重的情况，可以尝试利多卡因或胺碘酮进行心律失常治疗。

如果尖端扭转性室速或连续发作性室速并且出现了血流动力学障碍就要采取电复律进行治疗，同时还要观测患者是否出现低钾血症。

在药物的选择上应该避免延长QT 间期的任何药物。

这是提升药物质量的关键措施。

同时还可以选择药物（异丙肾上腺素）或起搏。

这种方式能够提升心率保证静脉能够在硫酸镁的作用下对性室速进行控制。

洋地黄中毒引起的快速心律失常不能够使用电复律进行治疗，应该补充充足的钾盐或者是特异性地高辛Fab片段治疗。

当患者出现缓慢性心律失常，需要利用阿托品或异丙肾上腺素进行治疗，必要时应行临时心脏起搏治疗。