雷替曲塞临床研究

雷替曲塞临床研究进展
雷替曲塞（ZD1694，'Tomudex'）是一种新型的，直接的和特异的TS抑制剂，由Zeneca 医药和肿瘤研究中心(UK)共同研发，1991年进行临床试验。

1992年开始进行II期临床试验，推荐雷替曲塞 3.0 mg/m2，每3周一次，15分钟静脉滴注。

一、雷替曲塞作用机制
雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，是胸苷酸合成酶（TS）特异性选择性抑制剂。

TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必需核苷酸。

抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。

肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS，因此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤治疗的一个靶点。

雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。

5-FU也是一种TS抑制剂，它在体内代谢成很多活性物质，包括氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸盐，结合在酶的嘧啶结合区域，抑制TS的活性。

其他的5-FU代谢产物有很多的效应，比如非特异性地干扰RNA和DNA的合成。

5-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本药物之一，但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。

此外，用药的选择也不明确，例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类（LV）等。

5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域，但是目前联合奥沙利铂或伊立替康是治疗进展期结直肠癌的标准治疗方案。

但是一些5-FU为基础的治疗方案由于毒性持续存在等问题，而迫切需要5-FU的替代物单药或联合化疗。

标准5-FU/LV方案是一线治疗进展期结直肠癌的基础方案，而雷替曲塞是替代药物。

4个大型的III期临床研究结果显示，雷替曲塞的中位总生存期在9.7-10.7个月，而5-FU/LV在10.0-12.7个月，没有统计学差异；总有效率两种方案相似。

四个临床试验中有两个雷替曲塞治疗的PFS明显短于5-FU/LV，但是总生存期没有差异。

雷替曲塞治疗的不良反应和5-FU/LV类似，包括全身的、胃肠道和血液学不良反应，但都是可耐受和可控制的。

和5-FU/LV相比，雷替曲塞白细胞减少和粘膜炎的发生明显减少。

雷替曲塞严重肝转氨酶的升高的发生率
高于5-FU/LV治疗组，但是这种改变是不典型的，并且是自限可逆的，和肿瘤进展没有关系。

此外，和5-FU/LV治疗组相比，雷替曲塞治疗组腹泻的发生率明显下降。

雷替曲塞和其他作用机制不同、耐受性各异的抗肿瘤活性的药物联合，期待能改善治疗的疗效，保持可耐受的毒性。

可联合的药物包括5-FU、伊立替康、铂类药物（包括顺铂、奥沙利铂等）及放疗等。

本文综述了雷替曲塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方面临床应用现状。

雷替曲塞和其他作用机制不同、耐受性各异的抗肿瘤活性的药物联合，期待能改善治疗的疗效，保持可耐受的毒性。

可联合的药物包括5-FU、伊立替康、铂类药物（包括顺铂、奥沙利铂等）及放疗等。

本文综述了雷替曲塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方面临床应用现状。

二、用药安全性和相关处理措施
作为一种细胞毒药物治疗，所有的III期临床研究都报道了雷替曲塞相关的危及生命的毒性反应。

最常见的治疗相关的死亡（雷替曲塞3.8%，5-FU/LV2.6%）是由于联合用药所致的胃肠道不良反应（主要是腹泻）和骨髓抑制所致的感染和败血症。

很多患者由于没有接受合理剂量的药物或剂量减量，治疗过程中雷替曲塞治疗组1.3%的患者出现了死亡，而5-FU/LV治疗1.7%患者出现死亡。

一项评价雷替曲塞作为辅助治疗和标准5-FU/LV比较的大型多中心临床试验也出现了类似的情况。

由于药物相关的死亡雷替曲塞治疗组（1.9%）双倍多于对照组（0.8%）而提前终止。

雷替曲塞治疗组相关的死亡主要是（65%）是由于没有按照内生肌酐清除率而调整雷替曲塞的剂量所导致的。

对肾功能正常的患者，40%-50%的雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出，肾功能的受损（内生肌酐清除率<65ml/min）可能导致血浆中药物蓄积，导致毒性增加。

肾功能受损，如果不调整雷替曲塞的剂量，会导致严重的毒性反应。

为了确保患者不同的肾脏功能状态接受合适的药物剂量，在初次治疗前及后续每个周期治疗前都应该评估内生肌酐清除率，并作出相应的剂量调整（见表1）。

表1 根据内生肌酐清除率调整雷替曲塞的剂量标准
内生肌酐清除率以3mg/m2的%调整剂量
给药间
隔
>65ml/min 100% 3周
55-65ml/min 75% 4周
25-54ml/min 50% 4周
<25ml/min 停止治疗不适用此外，血清肌酐水平可能和肌酐清除率不相关，比如说老年患者或者是体重急剧下降的患者。

对这些患者，内生肌酐清除率需要计算，并根据标准调整至合适的剂量。

出现胃肠道毒性和/或血液学毒性时也需要调整剂量或延长化疗间歇期。

建议雷替曲塞延迟使用，直至胃肠道或血液学毒性积极处理后恢复，并且根据毒性的严重性雷替曲塞需要调整剂量或停用。

一旦剂量调整后，后续的化疗都按照调整后的剂量。

虽然剂量调整能预防严重毒性的再次发生，但是仍要合适处理所有的不良反应，特别是腹泻、呕吐、发热、感染或胃炎。

腹泻和呕吐需要及时监测，以保证能合理处理脱水。

那些合并严重胃肠道和血液学毒性的患者应该接受补液和预防抗感染等支持治疗。

一项临床前研究结果显示，对一部分具有严重的抗增殖毒性的患者，使用叶酸的活性产物LV补救治疗有效。

另一种观点认为为了减轻不良反应的发生，应该预防性给予辅助用药，例如预防性给予5羟色胺受体抑制剂（5-HT3），如阿扎司琼，能减轻恶心和呕吐的发生率。

制霉菌素可能减轻胃炎的严重性，地塞米松能减低发热的发生率。

一项研究表明，化疗前给予昂丹司琼、地塞米松、雷尼替丁和制霉菌素联合辅助给药，没有患者发生3-4级胃肠炎。

这些推荐的辅助用药的方法都来自于使用雷替曲塞单药治疗进展期结直肠癌的临床经验，但是雷替曲塞和其他化疗药物的联合使用可能会导致毒性的增加。

由于联合用药的I期和II期临床研究并没有证实联合用药会出现其他毒性，因此在许多临床研究中，雷替曲塞联合其他化疗药物仍然使用的是单药的推荐剂量。

三、雷替曲塞在临床的应用和研究进展
1、雷替曲塞治疗结直肠癌
1.1雷替曲塞单药治疗结直肠癌（无对比）
1.1.1雷替曲塞单药一线治疗进展期结直肠癌
一个多中心合作的雷替曲塞（ZD1694）治疗初治的进展期结直肠癌的II期临床研究中，1996-1998年，共61例患者入组。

可评价疗效病例数58例，14例患者获得PR，22例SD，20例PD，2例未评价（NE）。

ORR为
24.1% (95% CI: 13.9-37.2%)。

治疗有效的部位包括肺（22.7%），肝（22.9%）
和深部淋巴结（10%）。

mOS11.6月。

3-4级毒性为白细胞减少（13.8%），中性粒细胞减少（24.1%），血红蛋白下降（15%），FBC下降（6.9%），红细胞下降（6.9%），血小板减少（6.9%），谷丙转氨酶增高（6.9%），恶心/呕吐（20.7%），厌食（15.5%），乏力（6.9%），这些不良反应都可控。

只有1例患者出现药物治疗相关死亡。

认为雷替曲塞治疗初治进展期结直肠癌疗效显著，使用方便。

【Nishisho I, Kikkawa N, Ebata T,et al. A late phase II study of raltitrexed (ZD 1694) in chemotherapy-naive patients with advanced
colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2000 Jan;27(1):81-91. [Article in
Japanese]】
Zalcberg JR等【Zalcberg JR, Cunningham D, Van Cutsem E,et al. ZD1694:
A novel thymidylate synthase inhibitor with substantial activity in the treatment
of patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal Study Group. J Clin Oncol. 1996 Mar;14(3):716-21.】进行了雷替曲塞治疗进展期结直肠癌的多中心II期临床研究，1992年-1993年，共177例患者入组，5%的患者之前接受过辅助化疗，83%的患者合并有肝转移。

患者为进展期结直肠癌，既往未接受过治疗（既往辅助治疗可入组），至少有1个可测量病灶。

雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注，每3周一次，直至出现毒性反应或疾病进展。

评价患者的客观有效率、进展和生存情况。

26%的患者治疗有效(95% confidence interval, 19% to 33%; 4例CR和41例PR)，mTTP4.2月，mOS9.6月。

常见的不良反应包括轻微的转氨酶升高，恶心、呕吐，乏力或流感样症状，WHO 3和4级白细胞减少和腹泻的发生率分别为6%和9.8%。

胃炎和脱发也比较常见。

雷替曲塞治疗进展期结直肠癌疗效较好，此外雷替曲塞毒性可耐受，使用方便。

是治疗进展期结直肠癌的有潜力的药物。

医学提示：雷替曲塞单药三周方案一线治疗进展期结直肠癌有效率在
24.1%~26%，中位生存时间为9.6月~11.6月，中位肿瘤进展时间为4.2月。

不良反应轻微，3-4级不良反应主要是白细胞减少和中性粒细胞减少。

1.1.2雷替曲塞单药二线治疗进展期结直肠癌（无对比）的临床研究
一项雷替曲塞治疗既往化疗过的进展期结直肠癌的II期临床研究评价了雷替曲塞治疗既往至少接受过一个化疗方案治疗的进展期结直肠癌患者的疗效和耐受性。

雷替曲塞3.0 mg/m2，15分钟滴注，每3周一次。

43例可评价患者中，53%为结肠癌，47%为直肠癌，ORR为16%（95%CI 7-31%）。

中位有效反应时间为101天（45-239天），总有效持续时间为145天（104-302天）。

mOS为11.6月（95% CI: 9.4-14.7 月）。

肝脏转移的患者中有效率为17%（3/18），肺转移患者有效率为12%（3/25）。

发生率大于5%的3-4级不良反应主要是白细胞减少（23%），中性粒细胞减少（9%），谷丙转氨酶升高（7%），恶心/呕吐（19%），食欲减退（14%），乏力（9%），低血压（7%）。

3-4级腹泻、胃炎和脱发没有发现。

认为对既往接受过化疗的患者，雷替曲塞毒性可耐受，抗肿瘤疗效显著，值得关于联合化疗的进一步临床研究。

【Sato A, Kurihara M, Horikoshi N,et al. Phase II study of raltitrexed (Tomudex) in chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Cooperative Study Group. Anticancer Drugs. 1999,10(8):741-8.】
Tsavaris N等【Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M,et al. Raltitrexed (Tomudex) administration in patients with relapsed metastatic colorectal cancer after weekly irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin chemotherapy. BMC Cancer.
2002;2:2. Epub 2002 Jan 30.】评价雷替曲塞单药治疗对既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾病稳定的复发转移性结直肠癌患者（大于8周）的疗效。

共25例患者入组，其中男性17例，女性8例，平均年龄61岁（47-70），平均KPS评分80分（70-90），转移区域包括：肝脏21例，肺脏4例，淋巴结7例，腹膜5例，预期寿命至少3个月。

所有患者在既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾病稳定，目前疾病复发进展。

雷替曲塞单药3 mg/m2，每21天一次。

3例（12%）患者获得了PR，8例（32%）患者SD，14例（56%）患者PD。

mTTP5.5
月（2-8.5月），mOS8月（4.0-12.5月）。

不良反应轻微，主要是骨髓抑制：1-2级中性粒细胞减少52%，3级中性粒细胞减少28%，1-2级贫血36%。

外周非血液学毒性为1-2级轻度粘膜炎13.5%。

雷替曲塞治疗既往使用过周剂量伊立替康/5-FU/LV的复发转移性结直肠癌疗效有限。

英国哥伦比亚肿瘤组回顾性分心了雷替曲塞辅助治疗5-FU不耐受的结直肠癌的疗效和安全性。

在为期5年的研究时间内，对先接受5-FU后接受雷替曲塞治疗的患者进行数据统计分析。

44例患者中有39例为III期，III 期患者3年无复发生存和总生存分别为70.8%和83.6%，认为5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞辅助治疗是安全有效的。

【Wilson KS, Fitzgerald CA, Barnett JB,et al. Adjuvant therapy with raltitrexed in patients with colorectal cancer intolerant of 5-fluorouracil: British Columbia Cancer Agency experience. Cancer Invest. 2007 Dec;25(8):711-4】
医学提示：雷替曲塞单药三周方案二线治疗进展期结直肠癌的有效率在12%~16%，中位生存时间为8月~11.6月，主要的3-4级不良反应为白细胞减少。

1.1.3雷替曲塞单药治疗老年性结直肠癌的临床观察
年龄相关的生理性改变导致了老年人化疗毒性增加，使得肿瘤的治疗更为困难，衍生出老年人这一特殊的治疗群体。

虽然老年人的结直肠癌的发病率很高，但我们对这个年龄段单药治疗的疗效和安全性的资料知之甚少。

雷替曲塞是TS抑制剂，治疗晚期结直肠癌的疗效如何不明确。

Franchi F等【Franchi F, Pastore C, Caporale A,et al. Favorable toxicity profile of raltitrexed in elderly patients treated for colorectal cancer: a case series. Gerontology. 2003 Sep-Oct;49(5):324-7.】观察了13例早期结直肠癌患者，年龄75-90 岁，使用雷替曲塞单药治疗的疗效和安全性。

由于年龄较大，药物剂量减低了33%。

结果7例患者中1例PR，4例SD，2例PD，这些有效或肿瘤稳定的患者疾病进展时间令人满意。

另外6例Dukes'C期结直肠癌患者辅助治疗后有4例在观察了15-29月后仍保持无瘤状态。

所有的患者都没有出现毒性反应。

因此雷替曲塞单药化疗疗效好，没有发现毒性。

虽然近期有些文献报道雷替曲塞治疗出现严重的并发症，对一些老年患者，
雷替曲塞减量是一个有效的方法来避免潜在的不良反应。

Feliu J等【Feliu J, Mel JR, Camps C,et al. Raltitrexed in the treatment of elderly patients with advanced colorectal cancer: an active and low toxicity regimen.Eur J Cancer. 2002 Jun;38(9):1204-11.】分析了雷替曲塞单药治疗老年性晚期结直肠癌的疗效和耐受性。

92例诊断为晚期结直肠癌的患者入组，年龄均大于或等于70岁，雷替曲塞单药3mg/m2，每3周给药一次，最少3个周期。

一共进行了511个周期，每位患者中位化疗周期为5。

90例患者疗效可评价，20例PR (22%, 95% CI: 17-36%)，43例(48%)肿瘤稳定，27例（30%）肿瘤进展。

中位反应持续时间为24周，中位无进展间隔时间为15周，mOS为41周。

31例患者（39%，95% CI: 28-50%）临床获益（由于症状没有恶化PS评分改善或症状减轻，PS评分没有增加）主要的不良反应为消化道毒性和血液学毒性。

12例患者(13%) 发生了3/4级不良反应，其中7例恶心/呕吐（8%)，6例转氨酶升高(7%)，4例乏力(4%)，3例腹泻(3%)，2例中性粒细胞减少(2%)，2例贫血（2%)和1例血小板减少(1%)。

3例毒性相关死亡(3%)。

和那些肾功能正常的患者相比，内生肌酐清除率小于或等于1.08 ml/s的患者更容易发生3/4级不良反应(8/18 vs 4/72; P<0.001)。

他们认为雷替曲塞单药治疗老年进展期结直肠癌是高效低毒的方案，但是要注意患者的内生肌酐清除率。

医学提示：对老年人这一特殊群体，监测内生肌酐切除率，使用雷替曲塞是安全有效的。

也可通过减低雷替曲塞的剂量来达到减轻不良反应的发生，并且仍然具有较好的疗效。

1.3.4雷替曲塞单药术后辅助治疗的临床观察
放疗和直肠系膜切除联合能明显减低直肠癌患者的局部复发，但是既往接受过盆腔放疗的直肠癌患者局部复发者面临着新的问题，局部复发非常常见，通常没有办法手术切除，再次放射治疗可能和延迟性毒性反应相关。

Valentini V等【Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA,et al. Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Mar 15;64(4):1129-39.】进行的多中心的II期临床研究旨在评价既往接受过盆腔放疗的复发性直肠癌患者再次手术前超分割剂量放疗联合化疗治疗的有效性、再切除率、局部控制率和治疗相关的毒性。

患者病理上证实直肠癌盆腔复发，没有盆腔外疾病或骨转移，并且既往盆腔放疗剂量小于或等于55 Gy；年龄大于或等于18岁；KPS评分大于或等于60分，并签署临床试验知情同意书。

放疗的实施，计划靶区（PTV2) 包括肿瘤靶区(GTV)加上4cm边缘，剂量30 Gy (1.2 Gy 一天两次，最少间隔6小时)。

给予相同计划安排的追加剂量，PTV1包括GTV 加上2cm边缘(10.8 Gy)。

在放疗期间，进行同步化疗(5-FU, 延长静脉滴注, 225 mg/m(2)/day, 一周7天)。

在同步放化疗结束后4-6周及逆行那个肿瘤可切除性的评价，如果可切除，复发病灶的再切除手术在同步放化疗结束后6-8周进行。

术后使用辅助化疗，雷替曲塞3 mg/m2，每3周一次，共5个周期。

进行CT为基础的F-分期(F0: no side-wall involvement; F1, F2, F3: 1, 2, and 3-4 side-walls involved, respectively)。

根据RTOG 标准来评价疗效。

3级以下的胃肠道反应的发生率为5.1%.没有人出现4级不良反应.联合放化疗后, 5例(8.5%)患者获得了完全缓解，21例患者(35.6%)获得部分缓解，31例(52.6%)患者疾病稳定，2例(3.4%)患者疾病进展。

有效率为(PR + CR) 44.1% (95% confidence interval, 29.0-58.9%). 24例合并盆腔疼痛的患者中有20例(83.3%)治疗后获得了症状缓解。

59例患者中有30例(50.8%)进行了后续的手术切除治疗，包括2例局部切除，4例经腹直肠切除，18例经腹会阴直肠切除，6例进行了其他手术。

手术切除后，R0和R1分别为21例(35.6%) 和3 例(5.1%)。

根治性切除受下例因素影响：肿瘤对放化疗的反应(PD/NC: 7/33; PR/CR: 14/26; p = 0.009). 33例患者进行了辅助化疗，30例(50.8%)患者完成了治疗。

中位随访36月（9-69月），28 例盆腔肿瘤为切除的(47.5%) 患者出现了局部复发或肿瘤进展。

18例(30.5%) 患者出现了远处转移。

7例患者出现了延迟性毒性反应，包括2例皮肤转移，2例性功能障碍，2例泌尿系统并发症需要进行肾造口术，1例小肠瘘需要手术修补。

中位总生存期为42月，5年生存率为39.3%; 66.8% 的R0切除的患者和22.3% 未进行手术和进行次全手术切除的，局部控制率和无病生存率和原发肿瘤切除和
局部复发后肿瘤切除的间隔期显著相关(p = 0.028 and p = 0.003, respectively)。

根治性手术切除影响局部控制率、无病生存率和总生存率，(p = 0.010, p = 0.010, and p = 0.050)。

多变量分析结果显示证实手术复发间隔时间阻碍了局部控制(p = 0.016)和无病生存(p = 0.002),证实了R0手术的局部控制和无病生存率有关(p=0.016)。

超分割剂量放疗能减少急性毒性反应的发生，晚期毒性反应可耐受，疼痛控制良好，总5-OS为39%，虽然87.4% 的患者疾病分期为F1-3期，大约三分之一(35%)达到了RO级切除，三分之二的患者5年后仍存活，但是需要进一步的研究改善局部肿瘤有效率和控制率。

医学提示：对既往手术和/或放疗和/或化疗的患者，经过多重治疗，雷替曲塞是一个治疗选择。

1.3.5其他研究进展
Scheithauer W等【Scheithauer W, Kornek GV, Raderer M,et al. Randomized multicenter phase II trial of oxaliplatin plus irinotecan versus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):165-72.】进行了奥沙利铂联合伊立替康与雷替曲塞作为一线方案治疗进展期结直肠癌疗效和安全性比较的多中心随机对照II期临床研究。

92例初治患者随机分为两组：一组奥沙利铂85 mg/m(2)，伊立替康175 mg/m(2)，d1；另一组雷替曲塞3 mg/m(2)，d1，每3周一次。

对疾病进展的患者，二线治疗两组治疗方案对调。

结果显示和雷替曲塞相比，奥沙利铂联合伊立替康组的有效率显著增高(43.5% v 19.6%; P =.0025)，PFS显著延长(中位PFS 7.1 Vs 5.0 月; P =.0033)，但是总生存期没有改善(mOS 16.0 Vs 16.5 月;P =0.3943)。

奥沙利铂联合伊立替康治疗失败后雷替曲塞作为二线方案治疗的有效率为33.3%（8/24），而雷替曲塞治疗失败后奥沙利铂联合伊立替康作为二线方案有效率为14.2%（3/21）。

奥沙利铂联合伊立替康方案的血液学和胃肠道反应更重。

在最初治疗的20例患者中有10例剂量减量。

当伊立替康从最初的175mg/m2剂量调整至150mg/m2，该方案可耐受，最常见的不良反应为中性粒细胞减少（81%），脱发（65%），恶心/呕吐(62%)，外周感觉神经病变（62%）和腹泻（46%）。

结论认为奥沙利铂联合伊立替康一线治疗进展期结直肠癌是有益的，伊立替康剂量减低后毒性
可耐受。

但是一线使用奥沙利铂联合伊立替康二线使用雷替曲塞和一线使用雷替曲塞，二线使用奥沙利铂联合伊立替康，两组的生存时间差不多。

Reutova EV【Reutova EV.Irinotecan and tomudex in the treatment of patients with advanced cancer of the large intestine. V opr Onkol. 2001;47(6):731-5. [Article in Russian]】研究了伊立替康和雷替曲塞在门诊治疗进展期大肠癌（部分先雷替曲塞后伊立替康）的疗效。

共有82例进展期结直肠癌患者入组。

其中18例采用雷替曲塞一线治疗，有效率为31%，包括完全缓解6%，部分缓解25%。

肿瘤生长控制率（有效+稳定）62%，中位生存期为38.4周，白细胞减少、腹泻和肝脏毒性轻微。

该方案因为具有很好的耐受性和使用方便而推荐用于门诊化疗患者。

伊立替康（n=64）作为一线或二线化疗使用的剂量为250-350mg/m2，每3周一次（n=44）；100-125mg/m2/W*4，每6周一次（n=20）。

有效率分别为15%和16%；肿瘤生长控制率分别为60%和63%；中位生存期分别为41.6和51.6周。

两种方案的白细胞减少和中性粒细胞减少和腹泻发生都很低。

每周一次给药方案对门诊化疗患者更为有利。

认为周剂量给药对门诊患者更为方便，特别是对那些乏力和具有严重不良反应高危因素的患者。

雷替曲塞和伊立替康的毒性反应可预测、适度、可逆并且非累积性，可以在门诊患者中使用。

Sato A等【Sato A, Kurihara M, Matsukawa M, et al.Absence of cross resistance between an irinotecan plus cisplatin combination and raltitrexed (ZD1694) in two patients with advanced colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2000 Apr;27(4):617-21. [Article in Japanese]】的病例个案报道证实伊立替康联合顺铂和雷替曲塞治疗两例进展期结直肠癌未发现交叉耐药性。

两例进展期结直肠癌患者先后使用不同的化疗方案治疗。

1例患者对伊立替康联合顺铂方案治疗有效，后来进展，然后使用雷替曲塞治疗。

另1例患者使用雷替曲塞治疗进展后，改用伊立替康联合顺铂方案。

两种方案未发现临床交叉耐药性。

医学提示：雷替曲塞单药一线或者二线治疗进展期结直肠癌都是安全有效的。

特别是针对老年人，在减量和监测肾功能的前提下，非常安全，并且有效。

但目前临床单药使用很少见，因此单药只能推荐于一些耐受性
不好，或者老年的患者，或者既往接受过多重治疗的患者。

从上面的文献中也可以看到雷替曲塞的几个闪光点：1、可以一线或二线或多线使用，安全有效。

2、老年人安全有效。

3、与伊立替康、奥沙利铂及顺铂均无交叉耐药性。

1.2雷替曲塞单药治疗结直肠癌（与5-FU/LV对比）
Cunningham D等【Cunningham D, Zalcberg JR, Rath U,et al. 'Tomudex' (ZD1694): results of a randomised trial in advanced colorectal cancer demonstrate efficacy and reduced mucositis and leucopenia. The 'Tomudex' Colorectal Cancer Study Group. Eur J Cancer. 1995,31A(12):1945-54.】初步分析了雷替曲塞一线治疗进展期结直肠癌的随机多中心国际性的III期临床研究。

439 例初治的进展期结直肠癌患者随机分为雷替曲塞3.0 mg/m2，每3周一次；或5-FU 425 mg/m2 和LV 20 mg/m2 ，连续5天(Mayo疗法)，每4-5周给药一次。

每周评价一次毒性，每12周评价一次客观有效率。

两组患者均衡性好。

平均年龄61岁，多数患者有肝转移(78%)或肺转移(25-29%)。

雷替曲塞组97%的患者，5-FU/LV组94%的患者可评价疗效，根据WHO/UICC标准评价疗效，雷替曲塞组有效率（CR+PR）为19.8%，5-FU/LV 组有效率为12.7%(P = 0.059, 优势比1.7, 95% CI 0.98-2.81)。

两组在肿瘤进展时间（TTP）或生存率（OS）方面没有显著统计学差异。

接受雷替曲塞治疗的患者多数住院时间缩短，3-4级不良反应例如白细胞减少和黏膜炎的发生率明显降低，但是3-4级转氨酶的升高。

两组都观察到生活质量的改善，体重增加和PS评分的改善。

雷替曲塞治疗进展期结直肠癌有效，减少了黏膜炎和白细胞减少的发生。

Cocconi G等【Cocconi G, Cunningham D, Van Cutsem E,et al. Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose
leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Colorectal
Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1998,16(9):2943-52.】进行了一项雷替曲塞和5-FU/LV治疗进展期结直肠癌的开放、多中心、随机对照III期临床研究.
比较雷替曲塞与5-FU/LV一线治疗结直肠癌的疗效和安全性。

495例患者随机分为雷替曲塞(3 mg/m2) 治疗组，每3周一次；或5-FU/LV治疗组：5-FU (400 mg/m2) ，LV (200 mg/m2) ，连续5天，每4周一次。

最短随访
17月，虽然雷替曲塞组的PFS明显缩短，但是两组的中位生存期分别为：雷替曲塞组10.9月Vs 5-FU/LV组12.3月，H R1.15，（95% CI 0.93 to 1.42; P=0.197)。

总有效率两组相似(雷替曲塞19% Vs5-FU/LV18%)，两组患者50%以上SD。

雷替曲塞组WHO3-4级胃炎(2% Vs 16%, P <0.001)，白细胞减少明显降低(6% Vs 13%)，腹泻(10% v 19%)。

这导致了部分患者在第2周期化疗中剂量减低(雷替曲塞4%Vs 5-FU/LV 28%)，雷替曲塞治疗的患者生活质量的改善，雷替曲塞治疗组转氨酶的非显著性增高发生率13%。

两组患者都获得了体重增加、PS评分改善，和疾病相关症状减轻的姑息效果。

因此他们认为雷替曲塞是进展期结直肠癌一线姑息治疗的有效选择，和5-FU/LV 相比，具有很好的疗效和耐受性（特别是减少了胃炎、腹泻和白细胞减少的发生）。

Maughan TS等【Maughan TS, James RD, Kerr DJ,et al. Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1555-63.】评价了三种经典的治疗方案治疗转移性结直肠癌的生存率、缓解率和生活质量的多中心随机对照研究。

主要终点为总生存期和无进展生存期，次要研究终点包括毒性、症状缓解和生活质量。

共905例患者入组，de Gramont方案治疗(n=303; folinic acid 200 mg/m2, fluorouracil bolus 400 mg/m2, and infusion 600 mg/m2on days 1 and 2, repeated every 14 days)，Lokich方案治疗(n=301; protracted venous infusion of fluorouracil 300 mg/m(2) daily)，雷替曲塞(n=301; 3 mg/m2 静脉滴注，每21天为一个周期)。

采用意向性分析。

中位随访时间为67周，de Gramont, Lokich和雷替曲塞组的mOS分别为294、302、266天。

OS的HR为：de Gramont vs Lokich, 0.88 (95% CI 0.70-1.12, p=0.17) ；de Gramont vs raltitrexed，0.99 (0.79-1.25,
p=0.94)。

由于胃肠道毒性和血液学毒性叠加，Raltitrexed组治疗相关的死亡增加（de Gramont1例，Lokich2例，Raltitrexed组18例）。

患者的生活质量评估结果显示雷替曲塞劣于氟尿嘧啶为基础的方案，特别是在症状减轻和功能恢复上。

结论认为de Gramont组和Lokich组在生存率、生活质量和有效率上相似。

Lokinch组中央回综合症和手足综合症发生率更高。

雷替曲塞。