药物相互作用与案例分析

CYP 3A (2C9, 2C19) 代谢的药物 和 CYP 3A (2C9, 2C19) 的抑制剂
CYP2C
抗癫痫药 抗糖尿病药物 CYP2C9 抗炎症药物
被代谢药物
苯妥英 甲苯磺丁脲 布洛芬, 双氯芬酸, 甲酚那酸, 萘普生, 吡罗西康 地西泮 米帕明 奥美拉唑
抗溃疡药 磺胺类药物
抑制剂
磺胺甲基异恶唑
抗焦虑药 CYP2C19 抗抑郁药 抗溃疡药
奥美拉唑 胺碘酮
抗心律不齐药
CYP 1A2代谢的药物及 其抑制剂
被代谢药物
抗抑郁药
抑制剂
伊诺沙星 诺氟沙星
喹诺酮类抗生素
米帕明 阿米替林
肌松药 β受体阻断剂 黄嘌呤诱导剂
非那西丁 普萘洛尔 咖啡因 氨茶碱
环丙沙星 吡哌酸 萘啶酸
抗抑郁药
fluvoxamine
Ca拮抗剂与伊曲康唑 拮抗剂与伊曲康唑
不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一 类药物具有血管扩张作用 血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色 血管扩张作用 潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡 啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有 报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出 现的危险性越高。 2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶 cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏 和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量 及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活 性还随着年龄的增长而减弱。
Ca拮抗剂和利福平 拮抗剂和利福平
病例
患者： 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制 经过： 剂 ） 治 疗 高 血 压 ， 血 压 控 制 良 好 ， 保 持 在 140-160/8090mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利 福 平 （ 450mg/ 日 ） ， 异 烟 肼 （ 300mg/ 日 ） ， 乙 胺 丁 醇 （750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是， 又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递 增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在 尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后 血 压 缓 慢 下 降 ， 停 药 后 第 10 天 血 压 降 至 160-170/8090mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。
氨茶碱和喹诺酮类抗生素 氨茶碱和喹诺酮类抗生素
病例① 氨茶碱和enoxacin 的联合应用 病例①：氨茶碱和
患者： 患者：10名患者。 经 过 ： 对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用 enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、 呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为1741g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。
其他 CYP2D6 2% CYP2A6 4% CYP2E1 7% CYP3A 40% 14%
CYP1A2 13% CYP2C 20%
由CYP3A代谢的药物 CYP3
抗焦虑药 催眠镇静药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗心律不齐药 Ca拮抗剂 Ca拮抗剂 抗高血脂药 抗组胺药 抗溃疡药 抗菌药 免疫抑制剂 激素类药物 阿普唑仑, 阿普唑仑, 地西泮 三唑仑, 三唑仑, 咪达唑仑 米帕明, 米帕明, 阿米替林 卡马西平 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 硝苯地平, 地尔硫卓, 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米 辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001) 辛伐他汀, 西立伐他汀 特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑 , 阿司咪唑(1988-1999,部分国家) 部分国家) 特非那丁 部分国家 奥美拉唑 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素 环孢菌素， 环孢菌素， 他克莫司 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇
药 物 利福平 地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 磺吡酮 卡马西平 CYP3A活性比（与对照比较） 活性比（与对照比较） 活性比 3.7-24.0 3.4-11.7 4.0-33.0 5.0-8.0 6.0 16.0
Ca拮抗剂与伊曲康唑 拮抗剂与伊曲康唑
病例
患者： 患者：68岁，女性。高血压。 经过： 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和 阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲 康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗 程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停 止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。
药物相互作用与案例分析
北京大学第一医院 崔一民
影响药物治疗的因素
遗传的因素 环境的因素 遗传的因素 病态 环境的因素
病态
药物治疗效果的个体差异
PK的个体差异 PK的个体差异 PD的个体差异 的个体差异
合并用药 （药物相互作用） 药物相互作用）
？
合并用药 （药物相互作用） 药物相互作用）
？
人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例
甲基强的松龙与克拉霉素
不良反应的机制
甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合， 抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素 ，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离 的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大 环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢， 导致其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（ 200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的 松龙的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长 了2.4倍。
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
不良反应的机制
1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 ）氨茶碱治疗范围较窄， 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支 气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用 出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，容易出现 中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心 悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸 停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。
Ca拮抗剂和利福平 拮抗剂和利福平 拮抗剂
不良反应的机制
1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身 的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者 的代谢促进效果会减弱。 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎 完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低 。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人 的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好 可以诱导这种酶。
Ca拮抗剂与伊曲康唑 拮抗剂与伊曲康唑
使用时注意事项
由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续 小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。 小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。 由于可能引起过度的降压效果， 由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合 并用药。 并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量， 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量 ， 并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者， 并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生 理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强， 理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强， 因此要特别 注意。 注意。
抑制CYP3A的药物 抑制CYP3A的药物 CYP3A
抗真菌药（azole类 抗真菌药（azole类） 抗菌药（大环内酯类） 抗菌药（大环内酯类） 抗溃疡药 酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑 红霉素， 红霉素， 克拉霉素 西米替丁
CYP3A的诱导剂（ 用人肝细胞进行的研究 ） 的诱导剂（用人肝细胞进行的研究） 的诱导剂
甲基强的松龙与克拉霉素
病例
患者： 患者：27岁，女性。 经过：服用甲基强的松龙 经过： 甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮 甲基强的松龙 喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后 因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减 到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘 的症状也恶化了。
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
不良反应的机制
2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 ）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢， 大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP） 代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸 从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺 酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮 类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高 ，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。
氨茶碱和H2受体阻断剂 氨茶碱和
病例① 病例①：氨茶碱和西米替丁的联合应用பைடு நூலகம்
患者： 患者 ：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸 摘除术），吸烟。 经过： 经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部 疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓 释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症 状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天 后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而不规则， 收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿 。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注 射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。 此时血中氨茶碱的浓度为80g/ml。
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
病例② 氨茶碱和ciprofloxacin的联合应用 病例②：氨茶碱和 的联合应用
患者：76岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（ 600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天， 进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功 能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次 回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时， 出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感 菌绿脓杆菌>100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（ 1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压 ，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中 氨茶碱的浓度为31.0g/ml。
氨茶碱和H2受体阻断剂 氨茶碱和
病例② 病例②：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用
患者：62岁，女性。 患者： 经过：因膀胱癌和直肠癌住院。服用缓释氨茶碱（300mg/次，4 经过： 小 时 1 次 ， 1 日 5-6 次 ） 、 terbutaline （ 5mg/ 次 ， 4 小 时 1 次 ） 和 prednisolone（10mg/天）治疗慢性闭塞性肺部疾病。术后，给予雷 尼替丁（300mg/日）。给药第2次后（即术后3日后），出现心律不 齐，给予维拉帕米（小壶滴值注）。后出现震颤、不安、恶心、呕 吐等症状。合并用药3天后，血中氨茶碱的浓度由住院前的21g/ml 显著升高到56.8g/ml，停止服用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下 降到32g/ml。此后，每8小时给予1次氨茶碱、用法莫替丁代替雷 尼替丁，出院。此后，氨茶碱用量恢复到住院前的水平，但是，7 个月后，在别的医院就诊时给予服用雷尼替丁（300 mg/日），血 中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停止服用雷尼替丁后恢复。