第三章----前药原理与新药设计
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后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷；
同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌 肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除 了有时产生的一些副作用。
氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。
O O
O
N OH H
S
N
N
OR
R= H R=-CO(CH2)8CH3
的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的
药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利
于吸收，还有利于形成各种制剂。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
O HO P O
OH
C2H5
C2H5
O O P OH
OH
MeO MeO
OMe
NHCOCH3 O
O OH PO OH
环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而， 虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对 正常组织也有一定的毒性。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张 活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或 心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和 血管的副作用。
（3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。
（一）促进药物吸收的前药设计
药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧 基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能 口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破 坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口 服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳 酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许 多。见下面的结构式：
O H N
NH2 O
S N
COOR
R=H , -CH2OOCC(CH3)3 -CH(CH3)OOCOC2H5
O O
HO
F O
O
O
OP O-
O
OH
OO -O P
O-
O
N
N
C4H9
O
O N ON
O N
N
N
O N
Baidu NhomakorabeaO N
NO
[O]
N
NOH
N+
NOH
（二）增加溶解度改善吸收的前药
实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收
第三章 前药原理与新药设计
第一节 前药原理的概念、设计目的及方法
一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很
低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称 原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没 有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。
因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生 物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药 而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。
S
N
Cl
N N
O CO(CH2)5CH3
S
R=H
N
SO2N(CH3)2 R=-CO(CH2)9CH3
R=-CO(CH2)14CH3 N
N
OR
二、降低药物的毒副作用
将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)， 减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷；
同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌 肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除 了有时产生的一些副作用。
氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。
O O
O
N OH H
S
N
N
OR
R= H R=-CO(CH2)8CH3
的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的
药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利
于吸收，还有利于形成各种制剂。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
O HO P O
OH
C2H5
C2H5
O O P OH
OH
MeO MeO
OMe
NHCOCH3 O
O OH PO OH
环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而， 虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对 正常组织也有一定的毒性。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张 活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或 心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和 血管的副作用。
（3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。
（一）促进药物吸收的前药设计
药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧 基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能 口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破 坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口 服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳 酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许 多。见下面的结构式：
O H N
NH2 O
S N
COOR
R=H , -CH2OOCC(CH3)3 -CH(CH3)OOCOC2H5
O O
HO
F O
O
O
OP O-
O
OH
OO -O P
O-
O
N
N
C4H9
O
O N ON
O N
N
N
O N
Baidu NhomakorabeaO N
NO
[O]
N
NOH
N+
NOH
（二）增加溶解度改善吸收的前药
实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收
第三章 前药原理与新药设计
第一节 前药原理的概念、设计目的及方法
一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很
低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称 原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没 有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。
因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生 物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药 而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。
S
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N
SO2N(CH3)2 R=-CO(CH2)9CH3
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N
OR
二、降低药物的毒副作用
将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)， 减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计