蛋白多肽类药物肺部给药系统的研究进展

生物活性多肽蛋白质类药物大多为内源性物质，药理 作用强，不良反应小，很少引起过敏反应。但与传统的小分 子有机药物相比，它们在常温下稳定性差、体内半衰期短、 不易透过生物膜、脂溶性差、１３服生物利用度低。临床主要 剂型是注射溶液剂和冻干粉针，且重复注射给药给患者带 来了痛苦和不便。因此为克服注射剂频繁给药的局限性， 正在研究适宜给药途径的非注射传输系统…。尽管目前 此类药物的非注射途径研究取得了一定进展，但口服、鼻 腔、透皮、眼内和直肠给药等并不适合大多数的蛋白和多肽 类药物。 肺部给药系统（ｐｕｍｏｎａｒｙ
［４］
ｈａｌａｔｉｏｎ［Ｊ］。ＡｄｖＤｒｕｇＤｄ／ｖＲｅｖ，１９９７，２６（１）：３一ｔ５。 ［２］Ｈｕｓｓａｉｎ Ａ。Ｙａｎｇ Ｔ，Ｚａｇｈｌｏｕｌ ＡＡ，ａｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ｏｆ
ｉｎｓｕｌｉｎ
ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｅｔｎｕｌｅｃｙｌ—－ｈ・－ｍａｈｏｓｉｄｅ ａｎｄ ｄｉｍａｔｈｙｌ－－
和加入ｈ１３＋的猪胰岛素，研究表明镧系粒子（Ｌｍ３＋）能够促 进猪胰岛素的肺部吸收油】。Ｌｎ３＋与膜脂和膜蛋白相互作 用，诱导膜脂与膜蛋白发生一系列变化，包括膜蛋白构象改 变，膜脂多相共存和增加膜脂与膜蛋白的相互作用；进而细 胞膜主要结构改变，形成微孔，细胞膜的通透性增强。 ＥＤＴＡ、水杨酸和聚乙二醇也可以作为药物通过肺泡上 皮细胞的渗透促进剂。ＥＤＴＡ和水杨酸与细胞膜钙离子相 互作用，降低细胞间连接紧密度，提高细胞间通透性，促进 药物经细胞间旁路扩散。但是这类试剂对促进胰岛素的肺 部吸收无效，同样ＥＤＴＡ对促进鲑鱼降钙素肺部吸收也无 明显效果一１。 Ｓｕａｒｅｚ【Ｉ训等研究表明低分子量的氨基酸能促进胰岛素 的肺部吸收，并且在长期肺部给药试验中未见明显的毒副 作用。乙醇对比格犬肺部吸收亮丙瑞林醋酸盐具有促进作 用，但长期使用加有乙醇的亮丙瑞林醋酸盐会引起肺部发 生轻微的炎症反应，从而降低生物利用度。
ｏｉｎｔｍｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，１９９１
（８）：６０—３． 王智瑛，张强．鲑鱼降钙索大鼠肺部给药系统的研究［Ｊ】． 北京大学学报，２００３，３５（３）：３２９—４３２． ［５］Ｋｏｓｈｋｉｎａ ＮＶ，Ｇｉｌｂｅｒｔ ＢＥ，Ｗａｌｄｒｅｐ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ
蛋白多肽类药物肺部给药系统肺部给药方式 有关蛋白质和多肽类药物肺部给药剂型的研制开发日
益增多。肺部给药剂型和制剂主要有定量吸人剂、喷雾剂、 干粉吸人剂。
３．１
定量吸入气雾荆（Ｍｅｔｅｒｅｒ
Ｄｏｓｅ
Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，ＭＤＩ）
定量吸入剂具有使用方便，可靠耐用，药液不易被细菌 感染等特点，但由于存在启动和吸入不协调，病人个体差 异大，启动时抛射剂快速蒸发产生的制冷效应，抛射剂氟 里昂对大气层中臭氧层的破坏以及药物在口咽部的大量沉 积等缺点，不适于蛋白多肽类药物肺部给药要求，使得定 量吸人剂在使用上受到一定限制。 近年的研究中对定量吸人剂进行了一些改进｜１“，使用 氟代烷烃（ＨＦＡ）１３４ａ和２２７代替氟里昂作为抛射剂，可避 免对大气的污染；改进阀门和启动器，增加隔离装置和呼吸 促动装置，使定量吸入更有效，患者使用更方便。 ３．２喷雾剂 喷雾剂能使较大量的药物到达肺深部，并且避免了药 物与抛射剂不相容以及吸入和启动不协调等问题。按雾化 原理不同，一般可分为喷射喷雾剂和超声喷雾剂两类。超 临界ＣＯ：辅助喷雾剂几乎所有雾化粒子的粒径均小于
１
蛋白多肽类药物肺部给药系统研究概况 肺部适合于局部给药和全身用药，局部呼吸道治疗药
２．２表面活性荆 表面活性剂促进溶质通过肺泡毛细血管的机制尚不清 楚。现在普遍认为，表面活性剂促进渗透的可能作用机制
物能直接将药物运送至肺部起效。减少治疗肺部疾病的药 物用量，适合于肺炎、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病 （ＣＯＰＤ）以及囊性纤维化等疾病的治疗，局部浓度高，起效 快，全身副作用小。近年来，肺部作为一些蛋白质和多肽大 分子的新的给药途径以达到全身性疾病的治疗作用得到广 泛研究，如胰岛素、疫苗、生长激素等。 虽然肺部给药被认为是有效的非注射全身给药途径， 但由于这类药物不易透过肺泡膜而阻碍了这一给药途径的 广泛应用。首先蛋白质和多肽类药物为大分子物质，在呼 吸道分泌液中的溶解度较小，较难通过肺泡壁；其次尽管肺 部的生物代谢酶含量很低，但仍有～些酶系统，如内蛋白
３
ｐ，ｍ．经空气稀释后可直接用于肺部给药。目前的研究也
涉及到采用常规的喷射喷雾器进行蛋白质的肺部给药，如 脱氧核甘酸酶、胰岛素等。 最近研究开发了一种独特的利用晶种区域制备胰岛素 微品的方法¨２１。胰岛素在醋酸盐缓冲液（ｐＨｌＯ．５－ｔ－Ｏ．５）
１６３
２０１１年９月 中可形成过量的晶种，从而形成一个稳定的区域，在过饱和 条件下，晶种进一步成长为适于肺部给药的微晶。胰岛素 以微晶形式肺部给药具有长效作用。这种长效制剂避免了 利用可降解材料制备长效胰岛素微球的一些弊端，如可降 解材料在肺部的聚集，胰岛素在制备微球过程中失活。 ３．３干粉吸入荆（Ｄｒｙ
２０１１年９月
常州
蛋白多肽类药物肺部给药系统的研究进展
曹 莺
张家港市第一人民医院药剂科，张家港２１５６００ 摘要本文介绍多肽和蛋白质类药物体内过程和理化性质的特殊性，肺部作为这类药物的非注射给药途 径的优点，综述了近年来用于促进多肤和蛋白质类药物肺部给药的各种吸收促进荆，及用于肺部给药的多肽和 蛋白质类药物的研究现状及进展。 关键词蛋白多肤类药物；肺部给药
３
加入脂肪酸和非离子表面活性剂可以促进蛋白质和多肽的 肺部吸收。油酸、棕榈酸和亚麻酸等不饱和脂肪酸及其钠 盐，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯类，聚氧乙烯肪酸酯等非离子 表面活性剂具有吸收促进作用，王智瑛等”１研究表明在鲑 鱼降钙素中加入３％的苄泽７８，可使鲑鱼降钙素的肺部吸 收相对生物利用度由１２１．０％提高到１９６．９％，壳聚糖也具 有较好的促渗作用。 ２．３脂质体和磷脂 脂质体适合于肺内控释给药，可进行局部治疗。也能实 现蛋白质多肽类药物的全身性给药。脂质体肺部给药则有 以下特点：①肺泡主要成分为脂质，其中磷脂又占脂质成 分的８０％，而脂质体也是由磷脂组成，因此两者间有组织 相容性；②药物在肺部的吸收主要为被动扩散，其脂溶性是 影响吸收的关键因素，将脂溶性差的药物用脂质体包封后 肺部给药，可以显著提高其生物利用度；③将抗肿瘤药等药 物用脂质体包封后，可以减少肺部给药时对正常组织的毒 性和刺激性；④脂质体能持续释放被包封的药物，具有长效 缓释作用。由于呼吸道存在黏液纤毛清除机制，若采用气 管滴注给药则会有相当部分药物放清除，药物不能完全到 达肺泡而被吸收进入体循环。因此目前脂质体肺部给药大 多采用雾化吸入方式。 Ｋｏｓｈｋｉｎａ等”’将喜树碱二月桂酰磷脂酰胆碱脂质体 给小鼠雾化吸入后，吸收迅速，主要分布在肝、脑，药物在其 他组织中的浓度很低。而将喜树碱二甲亚砜溶液肌肉注射 给药后，吸收十分缓慢，药物主要分布于肝（１３６ ｎｇ・ｇ。）， 在肺中仅有微量分布（２４ ｎｇ・ｇ“）。这一结果显示喜树碱 脂质体肺部给药在未来肺、肝、脑部肿瘤的治疗中具有很好 的应用前景。Ｔｅｎ等哺１给免疫缺陷病人和肝炎病人雾化吸 人粒径为ｌｌｌ ｐ．ｍ的ＩＬ２２脂质体和不含药的空白脂质体， 连续给药１２周后。未观察到病人肺功能的改变，ｘ光胸透 检查也未见任何异常。 ２．４环糊精 环糊精是由多个Ｄ一葡萄糖组成的环状低聚物，药物 分子被包合嵌入环糊精的桶状结构内。环糊精的分子结构 具有促进蛋白质和多肽类药的肺部吸收的潜力。然而由于 蛋白质和多肽类药物亲水性强、分子量大，不易被包合嵌入 环糊精的孔穴中，只在疏水侧发生局部相互作用，并且这种 相互作用可能会改变蛋白质的三级结构和物理化学参数。 因此环糊精的应用受到限制。王智瑛等…使用２一羟丙基 一Ｂ一环糊精作为鲑鱼降钙素肺部给药的渗透促进剂，结 果表明２一羟丙基一１３一环糊精对促进药物的肺部吸收作
ｓｙｓｔｅｍ，ＰＤＤＳ）
也显示出相对的无毒性。目前用于肺部给药的吸收促进剂 主要有以下几种： ２．１酶抑制刺 酶抑制剂降低各种酶对蛋白的水解能力，尤其是显著 抑制蛋白水解酶。同时，酶抑制剂促进蛋白质和多肽吸收。 现研究的蛋白酶抑制剂有：甲磺酸萘莫司他、杆菌肽、大豆 胰酶抑制剂、胰凝乳蛋白酶抑制剂、内皮素转化酶抑制剂 等。其中甲磺酸萘莫司他可以有效地抑制蛋白水解酶。如 胰蛋白酶、纤溶酶等＂Ｊ，对胰岛素的肺部吸收有促进作用。 有研究表明，当甲磺酸蔡奠司他与胰岛素一起给药时，胰岛 素的相对生物利用度为单独给药的两倍。
ｆｏｒ
ｉｎ．
干粉吸入剂系将微粉化药物与载体（或无）以胶囊、泡 囊或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸人装置，由患者 主动吸人雾化药物的制剂。同定量吸入剂相比，因其为呼 吸启动，克服了药物释放和吸入不协调的问题。它适用于 多种药物，包括蛋白多肽等生物大分子药物，尤其增加了 这类药物的室温稳定性且不易被微生物污染。 根据肺部的生理特性，粉雾剂要求药物粒子的形态规 则圆整接近球形。并需要控制粉末粒子的流动性使其适合 于肺部给药。常采用磨粉碎法、喷雾干燥法、超临界流体技 术及其它一些新开发技术制备。蛋白多肽类药物用磨粉碎
ｈ—ｃｙｅｌｏｄｅｘｔｒｉｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００３，（２０）：１５５１—７． ［３］Ｔａｋｅｙａｍａ Ｍ，Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｋｏｋｕｂｕ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｉｏａｖａｉｌ．
ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ
ｓｕｂｅｕｔａｎｅｏｕｓｌｙｉｎｊｅｅｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｂｙ
ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ诵也
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包括：①与肺泡细胞膜相互作用和／或改变膜的流动性，提
高膜的通透性，从而促进大分子的跨细胞膜运输。②降低
细胞间张力，促进大分子的经细胞旁路被动扩散。③以上
两种作用机制的综合作用。
２．２．１
胆盐及其酸普遍使用的胆盐类吸收促进剂有胆
酸钠、脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、牛黄胆酸钠和 脱氧牛黄胆酸钠；胆酸有鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸。其促 进吸收的机制可能是通过改变粘膜层的性质，从而抑制酶 对蛋白质的降解，使蛋白的多聚体降解为低聚体或单体，降 低上皮细胞问的连接紧密度，从而促进细胞旁路被动扩散