药物化学10总论

美曲孕酮
ON H
非那雄胺
雄性激素的构效关系
5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨 架是必须的。
17β-羟基对雄性激素的活性是重要的。 17-烷基具有口服活性。
3-酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。 2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-
去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性 的比值。
第三节 雌性激素 （Estrogens）
OH
O
睾酮
睾酮口服易吸收，但
在肝脏迅速被灭活， 所以口服实际无效。
怎样改进？
睾酮的结构修饰
一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳
定性 提高
2、酯化后脂溶性增加， 长效
OR R
COC2H5
丙酸睾丸素（2-4天）
O
COC6H13
庚酸睾丸素（4周）
COC10H21
十一酸睾丸素（50天）
COCH2C6H5 SiMe3
1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）
O OCOCH3
OH CH2CH3
O Cl
环丙孕酮
O
奥生多龙
2、雄激素生物合成抑制剂（ 5α-还原酶
抑制剂）
睾 丸 素
5 还 原 酶 DHT
二氢睾丸素
雄 激 素 生 物 合 成 抑 制 剂
通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源
O CH3
O
NHC(CH3)3
O CH3
发展历程
30年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮 （1932年）、雌二醇（1932年）、睾 酮（1935年）、皮质酮（1939年）等 纯品。 之后阐明了其化学结构。
40至50年代，研究高潮。
结构、立体化学和分类
20 21
18
R
1
12
11
19
C
13 17 16
D
2
10 9
AB
14 8
15
3
5
7
4
6
O
OH
O
(11)-11,17,21-三羟基 孕甾-4-烯-3,20-二酮
氢化可的松
O
可的松
副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离 子从体内排出困难而发生水肿，引起一些 并发症，产生皮质激素增多症等。
化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，
减少和消除盐皮质激素作用
酯化：前药
HO O
C H 2O A c CO
COCH2OH
HO
OH
9 F O
9 α-氟氢化可的松
C环
C11β-OH是必须的， C11也可以是羰基
COCH2OH
HO
OH
O
COCH2OH OH
O
O
D环
1、C16 羟基化
O
C CH2OAc
HO
O
CH3
O
CH3
F
O
O
醋酸曲安奈德
HO F
COCH2OAc
O
CH3
O
CH3
F
醋酸肤轻松
D环
2、C16 甲基的引入 为了稳定17-酮醇侧链
概况和发展
肾上腺皮质所分泌。 1855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。 激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。 激素分泌过多：柯兴氏病。 1927肾上腺提取物
主要天然肾上腺皮质激素及结构特点
O HO
OH
OH
O
O
OH
O
OH HO
OH
O
氢化可的松
O O
O
可的松
OH
O
O
皮质酮
OH
O
OH
OH
O
OH
O
氢化泼尼松
O
泼尼松
它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。
COCH2OH
HO
OH
COCH2OH
HO
OH
O
O
A
O
O A
B 环（6位α取代有效，增强抗炎活性）
COCH2OH
HO
OH
COCH2OH
HO
OH
O CH3
6 α -甲基氢 化泼尼松
O F
6 α –氟氢 化泼尼松
B 环（9位F代）
CH3 C NOH
P O C l3 Py
AcO
A cO
O C rO 3 HAc
假薯芋皂素二乙酸酯
CO CH3
N H 2O H H C l
醋酸孕甾双烯醇酮
O NHCO CH3
H+ AcO
醋酸去氢表雄酮
Beckmann重排、水解
CH3
C NOH
H+ D
CH3
C NOH2 H2O
N=CCH3 H2O
OH2
OH
氢化可的松醋酸酯
C O C H 2O C O C H 2C H 2C O O N a
HO
OH
O HO
氢化可的松琥珀酸钠
O
C O C H 2 O P O N a 地塞米松磷酸钠 OH ONa CH3
F O
C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。
A 环（1位双键引入）
COCH2OH
HO
OH
COCH2OH
COCH2OH
HO
OH
HO
CH3
COCH2OH OH CH3
F O
F O
地塞米松
倍他米松
第六节 甾类药物的合成
甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法：
-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步 反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法
雌二醇二丙酸酯
2、炔化和醚化（可以口服）
HO O
OH C CH
炔雌醇
OH C CH
炔雌醚
长效口服雌激素
非甾雌激素：
Schucler（1946年）提出，分子中在一 刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH， Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之间的距离应在 0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。
OH 0.388nm
甾类药物的合成
醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成 雄性激素的合成 雌激素合成 黄体酮的合成 氢化可的松的合成
醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成
HO AcO
AcO
O F
EO
薯芋皂素
A c 2O 2 0 0 度 或 C 5H 5N H C l 对
AcO
C O C H 3O
OC
AcO
HAc
AcO
素
HO
孕激素
O
OH 睾丸酮 OH
雌二醇 COCH3
黄体酮
盐皮质激素 肾 上 腺 皮 质 激 素
糖皮质激素
COCH2OH
HO
CHO
O 醛固酮
COCH2OH
HO
OH
O 氢化可的松
甾类药物的命名
OH
O
睾丸酮
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮
COCH3
O 黄体酮
孕甾-4-烯-3，20-二酮
COCH3 OAc
1、2-取代甲基睾酮类
OH CH3
OH CH3
HO
O H
羟甲烯龙
同化活性：3倍 雄激素活性：1/2
N
N
H
H
司坦唑醇 同化活性：30倍
2、19-去甲基睾丸素类
OCOCH2CH2C6H5
H
O OH C2H5
H
苯丙酸诺龙
肌注同化激素
OH C2H5
H
O
诺乙雄龙
乙烯雌醇
雄激素拮抗剂（目的：降低 体内雄性激素的水平）
O
去氢皮质酮
O
HO
CHO
O
O
去氧皮质酮
O
17-OH-去氧皮质酮
OH
O HO
OH
O
醛固酮
O
盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水 平 衡。
糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成 及代谢，有抗炎活性。
治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾 病，变态反应性疾病。
糖皮质激素
COCH2OH
HO
OH
COCH2OH
结构改造目标
雌二醇已经具有足够的活性，10－8～ 10－10mol/L浓度下就有生理作用
化学结构改造时考虑的问题不是药效， 而是如何使用方便、副作用小
雌性激素的结构改造
1、酯化(成为前药，长效）
OH
OCO(CH2)3CH3
O
C6H5CO
苯甲酸 雌二醇
HO OCOC2H5
戊酸雌 二醇
O C2H5CO
N=CCH3 H+
0.388nm OH
HO 0.855nm
HO
0.855nm
己烯雌酚（反式）
雌激素拮抗剂 （目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）
阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相
互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因 而不能产生强的雌激素作用。
具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂
三苯乙烯抗雌激素
与雌激素受体呈现强且持久的结合， 产生抗雌激素-受体复合物。
O CH3
17α-羟基-6-甲基孕甾-4，6二烯-3，20-二酮醋酸酯
OCOCH2CH2C6H5
O
19-去甲基-17β-羟基雄甾-4-烯3-酮苯丙酸酯
CH2OCOCH3
CO
O
OH
O
17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11， 20-三酮-21-醋酸酯
OH
雌二醇
HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇
芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂 O
O
O
雄烯二酮
芳香化酶
HO
雌酮
OH
HБайду номын сангаас 雌二醇
雄烯二酮衍生物
O
O
O
三唑衍生物
NN N
NC
CN
O
S
NH2
N
N N
NC
CN
来曲唑
雌性激素的构效关系
雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离
甾类母核不是必须的
第四节 孕激素及甾类避孕药
（Progestins and Steroitic Affecting Fertility）
10 9
（Ru-486）
O
20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发
(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流 产率)
避孕药物
甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合 物，以口服、外用、注射的方式 用于妇女 临床上长期使用，安全、有效
第五节 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids）
X = Cl R=H
氯米芬 ：治疗不孕症
X
X = C2H5 R=
CH3 CH3
N CH2CH2O 他莫昔芬：治疗乳腺
R
癌
O
N
O
HO
S
OH
雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂
一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用， 又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循 环中胆固醇水平。
雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体， 激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。
苯乙酸睾丸素（2-4周） 三甲基硅醚睾丸素
二、 17α-烃基的引入
OH CH3
甲基睾丸素
O
结论：甲基睾丸素可以口服
原因：改变17 β -羟基的性质
仲醇
叔醇
蛋白同化激素
蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少 蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同 时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成， 加速骨钙化。 睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄 激素活性，不是理想的同化激素。
（一）黄体酮的衍生物
COCH3
CH3 CO
OH
O
O
黄体酮
无孕激素活性
1、C17 α -OH酯化（长效）
COCH3 OAc
COCH3 OCOC5H11
O
17α-乙酰氧基黄体酮 （有一定口服活性）
O
己酸羟孕酮 （临床用注射给药，长效）
2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服）
COCH3 OAc
COCH3 OAc
O CH3
醋酸甲羟孕酮
O Cl
COCH3 OAc
醋酸氯地孕酮
O CH3
醋酸甲地孕酮
（二）17-孕甾化合物
为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入 乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一 个有效的口服孕激素。OH
C CH
O
妊娠素
1944年，发现黄体酮失去C19甲基后， 所得化合物的活性相当或高于黄体酮。
O
O
O
O
活性：8倍
OH C CH
H
炔诺酮
O
炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治 疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的 口服避孕药。
OH C CH
炔诺孕酮
O
活性是炔诺酮的5~10倍。最早实现工业 化生产的全合成甾类激素。
抗孕激素：与孕激素竞争受体并 拮抗其活性的化合物。
(CH3)2N
OH
C CCH3 米非司酮
雌性激素是甾类激素中最早发现的
30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌 二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分 泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物， 三者的活性为100：10：3。
O
OH
HO
HO
16羟化酶
O OH
16羟化酶
OH OH
HO
HO
雌二醇口服无效。
原因是被肠道的微生物降解， 虽然在肠道被迅速吸收一部 分，但在肝脏很快被代谢。
R
R
H HH
H HH
H
5α –系
反式-反型-反式-反型-反式
H
5β –系
顺式-反型-反式-反型-反式
a
R
a
Ha
5 -系构象式
Ha
Ha
Ha
Ha
a
R
a
Ha
5 -系构象式
H
a
H Ha
甾类药物的基本母核
CH3
CH3
雄甾烷
H CH3
H
雌甾烷
H
CH3 CH2
孕甾烷
甾体药物的分类
雄性激素
O
性
激 雌性激素
天然来源的孕激素是由黄体合成和 分泌。
O
黄体酮、孕酮
O
孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生 理特征。 目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。
黄体酮口服从胃肠道吸收，
在肝脏被迅速破坏，所以
只能用油剂注射。
COCH3
如何解决？
O 黄体酮
孕激素结构修饰以及构效关系
第二节 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）
概述
雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活 性。
-雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾 丸和肾上腺皮质内合成。
1889年，服用睾丸提取物后精力充沛， 工作效率提高。
1935年，David从公牛睾丸中分离得到 睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。
第十章
性激素和肾上腺皮质激素
（ Sex Hormones and Adrenocorticoids ）
第一节 概述
甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素。 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时
发现的内源性物质，具有重要的医药价值。 -在维持生命、调节性功能、对机体发育、免
疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明 确的作用。