中国脑保护药物指南-GM1-2010

观结论（2008年8月，南京）
国际多中心循证医学I级证据
• 大剂量激素
• 大剂量白蛋白
• 镁 • 尼莫地平 • 其他
大剂量激素与颅脑创伤病人
Lancet 364:1321-8,2004
Death within 14 days
Corticosteroid- Placeboallocated allocated
guidelines are NOT a goal, but a tool
中华创伤杂志 25：673，2009
• • • • •
尊重客观事实； 不要盲目崇拜； 设计不合理； 长期研究； 种族差异；
中华创伤杂志 26：6，2010
GM1生物学特点
• 生物膜双脂层的主要成份 • BBB通透性好
• 给药方便
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》说明
• 由于临床医学不断进步，药物治疗颅脑损伤病人的I 级循证医学证据将不断增加，《中国颅脑损伤脑保 护药物治疗指南》将不断修改完善，我们将及时客 观地反映将来神经外科和神经科学领域最权威的科 学结论，造福颅脑损伤病人。 • 中国神经外科医师应该与相关药厂联合攻关，积极 开展前瞻性随机双盲多中心临床对照研究（循证医 学I级证据），开发治疗颅脑损伤病人有效的脑保护 营养药物，确实提高颅脑损伤病人治疗效果。
• 无毒副作用
德国Hörman医师
60例急性闭合性颅脑外伤病人采取随机双盲对照前瞻性临床研究;
药物使用方法：静滴GM1 100mg/d，连续8周。
长期随访结果发现GM1治疗的急性颅脑创伤病人的情绪和智力均优于对照
组病人(p<0.05)。
Horman M. Efficacy and safety of ganglioside GM1 treatment in the rehabilitation of patients following closed traumatic brain injury. Results of an interim evaluation. In: New Treands in Ganglioside Research: Neurochemical and Neuroregenerative Aspects. Ledeen RW, Hogan EL, Tettamanti G, Yates AJ, Yu RK (eds), Fidia Research Series, Vol 14, Liviana Press, Padova 1988, pp595-604.
美国Geisler医师
• • 34例急性脊髓外伤患者进行随机双盲前瞻性对照研究； 药物使用方法： 16例GM1治疗组病人每天给予静注GM1 100mg，疗程为18～32日。对照组 在相同时间安慰剂治疗； • 采用Frankel分级判断损伤平面以下运动感觉功能、采用ASIA评分判断受累肌肉功能情况；
和对照组
伤后8小时内静脉连续给药 死亡率:对照组(48%)低剂量组(54%)(p=0.007)
高剂量组(52%)(p=0.7)
尼莫地平与颅脑创伤和tSAH病人
Lancet Neurol 2006; 5: 1029–32
纳入5项试验
• • • • • HIT1 （n＝71） HIT2 （n＝268） HIT3 （n＝121） HIT4 （n＝577） Pillai （n＝37）
意大利Papo医师
• 119例自发性蛛网膜下腔出血患者进行随机双盲对照前瞻性临床研究；
•
•
60例为GM1治疗组、59例为安慰剂；
GM1治疗组病人在发病后 24小时内给予静注GM1 500mg、第2天给予静注GM1 300mg、第3天给予静注GM1 200mg、第4-7天给予静注GM1 200mg。对照组在 相同时间安慰剂治疗；
0.8
Corticosteroid better
77/4885 (1.6%) 155/4885 (3.2%)
653/4890 (13.4%)
61/4877 (1.3%) 142/4874 (2.9%)
604/4871 (12.4%)
2102/4892 (43.0%) 2097/4880 (43.0%) 1018/4896 (20.8%) 995/4881 (20.4%)
•
临床随访1年结果表明GM1能明显改善Frankel分级和ASIA评分（治疗组36.9分，安慰剂组
21.6分， p=0.047）；临床研究证明GM1具有促进脊髓伤后神经功能恢复和生活质量。
Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. Recovery of motor funciton after spinal cord injury-a randomized, placebo-controlled trial with GM1 ganglioside. N Eng J Med, 1991, 324: 1829- 1838.
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》解读
上海交通大学医学院附属仁济医院 江基尧
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》
《中华神经外科杂志》 24:723-725,2008
中国医师协会神经外科医师分会 中国神经损伤专家委员会
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》专家
顾 问：王忠诚 只达石
江基尧（执笔） 张建宁 张 赛 袁绍纪 张 军 蔡学见 费 舟 徐 蔚 洪 涛 李国平 杭春华 刘佰运 李维平 张国斌 武文元 黄 楹 于明琨 雷 鹏 温玉星 刘伟国 朱剑虹 林贵军 杨 辉 杨小锋 高 亮 王 宁 孙晓川
1 052 / 4 985 (21.1%)
893 / 4 979 (17.9%)
1.18 (1.09–1.27)
p < 0.001
0.8
1
1.2
1.4
1.6
Corticosteroid better
Corticosteroid worse
Effects on complications
Risk ratio (95% CI)
张玉琪
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》宗旨
• 为了指导我国神经外科医生正确使用脑保护药物治 疗颅脑损伤病人，减轻脑功能障碍、促进脑功能恢 复、减少毒副作用、提高颅脑创伤病人治疗效果；

• 减轻国家和病人的医疗负担；
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》依据
• 通过收集和分析已经完成的国外有关脑保护药物治疗 颅脑损伤病人疗效的I级临床循证医学证据(Evidence Class I)； • 经过中国神经外科医师协会、中国神经损伤专家委员 会20多位专家的认真讨论和仔细分析，做出比较客
2942/4985 (59.0%) 2889/4979 (58.0%)
1 1.2 1.4 1.6
Corticosteroid worse
Risk ratio(95% CI)
Alexander 1972 Ransohoff 1972 Faupel 1976 Cooper 1979 Hernesniemi 1979 Pitts 1980 Saul 1981 Braakman 1983 Giannotta 1984 Dearden 1986 Chacon 1987 Zagara 1987 Stubbs 1989 Gaab 1994 Grumme 1995
Corticosteroid -allocated
16/55 9/17 16/67 26/49 35/81 114/201 8/50 44/81 34/72 33/68 1/5 4/12 13/98
Adjusted control
22/55 13/18 (16/28)x2 (13/27)x2 36/83 (38/74)x3 9/50 47/80 (7/16)x4 21/62 0/5 4/12 (5/54)x2 21/136 49/195 0/30 432/1230 (35.1%) 893/4979 (17.9%) 1325/6209 (21.3%)
Corticosteroid worse
大剂量白蛋白与颅脑创伤病人
N Eng J Med 367:874,2007
镁与颅脑创伤病人
Lancet Neurol 6:29,2007
华盛顿大学牵头


7家美国多中心随机临床研究
499例急性中重型颅脑创伤病人
低剂量组(血浆浓度1.0-1.85mmol/l),高剂量组(1.25-2.5mmol/l)
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》说明
• 《中国颅脑损伤脑保护药物治疗指南》属于神 经外科专家推荐方案，仅供我国神经外科医师 临床参考指导，不具有法律效果 (保护临床医师)
GUIDELINES
GUIDELINES SHOULD NOT DEPRESS CLINICAL CREATIVITY
THINK OUTSIDE THE BOX
意大利Lenzi医师
• 16个医学中心开展GM1治疗805例急性缺血性脑中风病人的随机双盲对照前瞻性临床循证医 学研究, 有效病例为792例。 • GM1治疗组病人在发病后5小时内给予静注GM1 200mg、12小时后给予静注GM1 100mg、 第2-21日每天给予静注GM1 100mg。对照组在相同时间安慰剂治疗。 • 采用加拿大神经功能评分(Canadian Neurological Scale)判断神经功能。4个月随访结果发现 两组病人生存率无差异，但脑中风发作4小时内使用GM1治疗的病人神经功能和生活质量明 显优于对照组(p＝0.016)。
19/133
38/175 0/30 0.96 (0.85 – 1.08) –
Zarate 1995
Sub - total
Heterogeneity chi - squared = 18.11 (14 d.f.) p = 0.2
410/1194 (34.3%)
MRC CRASH trial 2004 Overall (95% CI)
Corticosteroid
Placebo
ICU
2412/4886 (49.4%) 2447/4870 (50.2%)
425/4892 (8.7%) 373/4885 (7.6%)
Seizure
Haematemesis or melaena requiring transfusion Wound infection with pus Pneumonia treated with antibiotics Other treatment with antibiotics Neurosurgical operation One or more complications
推荐使用
《中国颅脑创伤脑保护药物指南》说明
• 鉴于国际多中心临床研究设计仍存在某些不合理性， 如：国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药 物剂量明显超过我国临床实际使用剂量（连续静脉 滴注4％白蛋白液体28天，48小时静脉滴注超大剂量 甲基强的松龙21.2克突然停止激素，等）。 • 中国神经外科医师应该结合颅脑损伤病人实际情况， 依据中国《药典》，合理选择使用脑保护药物。
•
结果表明 GM1 治疗组病人 GCS 评分明显高于对照组 (21 天 , ｐ =0.02) ，死亡率 （GM1组18.3%, 对照组23.7%）。
Papo I, Benedetti A, Carteri A，et al: Monosialoganglioside in subarachnoid hemmorrhage. Stroke, 1991, 22:22-26.
《指南》专家推荐
药 物 国际I级证据
存在增加病人死亡率 的风险
意见
强烈不推荐使用
超大剂量激素，镁，超大剂 量白蛋白 钙拮抗剂，谷氨酸受体拮抗 剂，自由基清除剂，缓激肽 拮抗剂，线粒体保护剂
无效
不推荐使用
肽类神经营养药物
未做I级循证医学研究 无I级循证医学研究, 但 长期使用，经济、无毒
慎用
ATP, CoA, Vit C Vit B6
尼莫地平对tSAH病人不良预后的影响
Lancet Neurol 2006; 5: 1029–32
不良预后的定义：死亡、植物人状态、严重病残
尼莫地平对tSAH病人死亡、植物人状态和严重病残无显著影响
尼莫地平对tSAH病人死亡率的影响
Lancet Neurol 2006; 5: 1029–32
尼莫地平对tSAH病人的死亡率无显著影响
Heterogeneity chi-squared = 26.46 (15 d.f.) p = 0.03
1.18 (1.09 – 1.27) 1052/4985 (21.1%) 1.12 (1.05 – 1.20) 1462/6179 (23.7%)
0.5
1
2
Corticosteroid better