奥氮平与氟西汀联合应用

奥氮平与氟西汀联合应用－长期使用的安全性和疗效

摘要

奥氮平与氟西汀联合应用（OFC）治疗双相情感障碍抑郁期患者和重性抑郁障碍（无论是否为难治性抑郁[TRD]）患者的长期安全性和疗效已经得到证实。

双相情感障碍抑郁发作的患者中，研究急性期接受OFC或奥氮平单药治疗缓解的患者中，约有60%是应用OFC的，他们在6个月后的OFC开放治疗后仍保持缓解状态。

经过76周开放治疗后，OFC治疗的MDD患者（n=560，26%已经证实为难治性）反应率为62%，缓解率为56%，并且复发率低（15%）。

在这些患者中，OFC的长期安全性与单药治疗的安全性类似。

引言

奥氮平－氟西汀联合应用（OFC）对一些难治性抑郁症有效，包括：双相情感障碍抑郁期[1]，难治性抑郁（TRD）[2]和重性抑郁障碍（MDD）,伴或不伴精神症状[3-4]。已证实OFC对MDD患者和双相情感障碍抑郁期患者的长期安全性和疗效。资料简述如下。

双相情感障碍抑郁期

一项双盲试验中，将有双相抑郁（DSM-Ⅳ）和基线Montgomery-Asberg抑郁评定量表评分≥20的患者随机分为奥氮平治疗组（5至20mg/天，n=370），安慰剂组（n=377），或OFC组（奥氮平6或12mg/天，加氟西汀25或50mg/天，n=86），治疗8周，之后接受6个月随机选择的开放性扩展试验。

在开放性扩展试验中，第一周患者接受奥氮平5-10mg/天的单药治疗，之后可选择进行奥氮平（5-20mg/天）单药治疗或OFC（奥氮平6或12mg/天，加氟西汀25或50mg/天）联合治疗。研究结果包括之前缓解，现正处于抑郁复发期，躁狂复发期，或混合复发期的患者的百分比。将MADRS和YMRS总分≤12定义为缓解。若缓解后任何时间内MADRS总分>15，则认为是抑郁复发[1,5]。

结果

患者的人口统计学特点

急性期治疗结束后，有192名入组者缓解[5]。有367名患者参加了6个月的开放试验。参加开放试验的各组患者的比例为：奥氮平组47.0%, OFC组64.0%, 安慰剂组36.6%。

疗效评估结果

本资料仅供参考，不作为临床用药指导。奥氮平在中国的适应症为精神分裂症及躁狂症。百优解在中国的适应症为抑郁症、强迫症及神经性贪食症。

24周后，急性期治疗结束时缓解的患者中约有60%仍处于缓解期。试验期间，37.5%的患者抑郁复发，MADRS总分>15；5.7%的患者出现治疗引发躁狂，YMRS评分≥15。抑郁复发的中位时间是194天。

总体上，在接受奥氮平单药治疗的患者中，有28.3%的患者仍继续接受奥氮平单药治疗。有71.7%的患者转而接受OFC治疗，其中，有5.3%的患者在6个月的维持期间又变为奥氮平单药治疗[5]。

安全性评估结果

在完成了8周治疗后，所有患者包括在开放试验中由安慰剂组转为奥氮平组或OFC组的的患者中常见副反应（≥10%）为：体重增加（平均值为2.6kg），嗜睡和抑郁。

关于实验室检查、生命体征、心电图和锥体外系副反应的安全性评估结果，与之前报道的奥氮平和氟西汀单药治疗时的安全评估结果一致。在开放试验期，与试验开始时相比，入组者餐后血糖和胆固醇的平均改变值分别为3.1和12.0 mg/dL[5]。

重性抑郁障碍（MDD）

一项开放试验中，患者（n=560）符合DSM-Ⅳ有关MDD的标准（伴或不伴TRD），临床疗效总评量表－疾病严重程度量表（Clinical Global Impression-Severity illness scale ，CGI-S）评分≥3。患者接受76周的OFC（奥氮平6，12或18mg/天，氟西汀25，50或75mg/天）治疗。难治性抑郁诊断标准为：至少使用2种不同类的抗抑郁药，在给予适宜的剂量和时间后，患者对治疗无反应。通过MADRS总分和CGI-S评分改变来评估疗效。与基线水平相比，MADRS 总分下降≥50%定义为对治疗有反应；任何时间两次连续的MADRS总分≤8定义为缓解；达到缓解标准后，之后任何时间的两次MADRS总分≥16定义为复发[4]。

患者的人口统计学特点

参加研究的560名患者中，26%为TRD。入组患者有中至重度的抑郁症（基线MADRS平均分为32.3，CGI-S平均分为4.5）。435名（77.7％）患者完成了8周治疗，62.1%完成了16周的治疗，45.4%完成了32周，31.3%完成了52周，25.5%完成了72周治疗[4]。

疗效评估结果

全体入组者的奥氮平平均使用剂量为7.5mg/天，氟西汀平均剂量为46.1mg/天。TRD和非TRD 患者奥氮平平均使用剂量分别为7.7mg/天和7.4mg/天，氟西汀平均剂量分别为49.5mg/天和44.9mg/天。

与基线水平比较，全体入组者MADRS总评分在治疗3天后平均下降了6.5分（18.9%），治疗一周后下降了10.5分（33.1%），治疗8周后下降18.1分（56%）；76周后，MADRS评分平均下降了21.8分（67.7%）；CGI-S评分（基线水平是4.5分）8周治疗后平均下降了1.6分（35%），治疗76周后平均下降了2.2分（49.3%）。全部时间点上的所有评分与基线水平相比均有统计学差异（p=0.0001）。到研究终末点时，有340名患者（61.6%）符合反应

本资料仅供参考，不作为临床用药指导。奥氮平在中国的适应症为精神分裂症及躁狂症。百优解在中国的适应症为抑郁症、强迫症及神经性贪食症。

标准，311名患者（56.3%）缓解，46名（14.8%）曾缓解的患者出现复发。

在非TRD患者亚组中，基线水平MADRS总分平均为31.1分，CGI-S平均分为4.4分。与基线水平相比，76周时MADRS总分平均下降了22.3分（70.3%），CGI-S评分平均下降2.3分（52.8%）；MADRS和CGI的平均改变都有统计学差异（p=0.0001）。非TRD患者的反应率为64.6%，整个研究过程中，有60.7%的非TRD患者达到缓解。试验终末点时，在这些缓解的患者中，有12.1%复发。

在TRD患者组，基线水平MADRS总分平均为32.6分，CGI-S平均分为4.8分。与基线水平相比，76周时MADRS总分平均下降了19.2分（55.9%），CGI-S评分平均下降2分（39.5%）；MADRS和CGI的平均改变都有统计学差异（p=0.0001）。TRD患者的反应率为53.1%，整个研究过程中，有44.1%的TRD患者达到缓解。试验终末点时，在这些缓解的患者中，有25%复发[4]。

安全性评估结果

最常见的治疗相关的副反应包括嗜睡，体重增加，口干，食欲增加和头痛。研究过程中有19%的患者出现震颤。约有4%的患者因抑郁住院，1.3%的患者曾试图自杀。

研究终点时，临床上未发现任何生命体征的显著改变。与基线水平相比，体重的平均增加较明显（5.6kg）。终末点时，31%的患者体重增加≥10%。帕金森氏综合症（4.5%），静坐不能（11.3%）或运动障碍（1.8%）症状的发生率低，并且与之前报道的奥氮平长期治疗的发生率相似。

一些实验室检查的平均改变有显著统计学意义；但是，很多改变只是暂时的，没有临床意义。QTc的增加（平均增加6.1毫秒）有统计学意义，但无临床意义。有QTc改变的患者并未出现临床症状，也没有患者因为QT的延长而退出研究[4]。

总结

在为期76周的研究中，MDD患者服用OFC出现了快速、强有力和持久的改善，包括难治性患者。在双相情感障碍抑郁期，经过6个月的开放治疗，约有60%的患者维持抑郁症状的缓解。OFC长期安全性与与单药治疗的安全性类似。

参考文献

1. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003;60(11):1079-1088.

2. Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001;158:131-134.

3. Williamson DJ, Andersen SW, Van Campen LE, et al. A double-blind study of olanzapine-fluoxetine combination for treatment of psychotic major depression [abstract]. Biol Psychiatry 2001;49(Suppl 8S):104S.

本资料仅供参考，不作为临床用药指导。奥氮平在中国的适应症为精神分裂症及躁狂症。百优解在中国的适应症为抑郁症、强迫症及神经性贪食症。