冻干制剂工艺研究

冻干后结构图
冷冻干燥的保护剂
在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素 （如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、 储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分 的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大 多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥 保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效 的冷冻干燥和收藏。
二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。
E.装封过程：
为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保 证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内 直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。
2.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法
1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已 低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在 升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽 真空时喷瓶。
加热蒸发干燥
干
湿物 料
燥 固 体
制
冷冻干燥
品
血液制品，性质不稳定的 化学药，中药
定义
冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻 结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去除 水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的 目的，所以也可称作升华干燥。
冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长期 保存。
C.升华干燥（一次干燥）：
在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水” 直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复
冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％ 的水分被除去。
D.解吸干燥（二次干燥）：
在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水” 解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。
2.7 冻干技术的优缺点
优点： 1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、 酶类不易变性。 2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。 3.含水量低，一般在1%~3%范围内，且在真空中进行干燥， 故不易氧化，有利于产品长期贮存。 4.产品中的微粒较少。 5.产品剂量准确，外观优良。
GMP标准。 20世纪90年代，生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入
的方向发展。 近年来，冻干技术逐渐在材料学中应用，制备纳米超级细微粉也应运而
生，冻干法占得一席之地。
原理
干燥是物品的失水过程，利 用水的三相图可以说明冻干的过 程和原理。
三线： OA,OB,OC分别为水的 三态转化平衡曲线。
按保护剂功能和性质分类：
1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发生 变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。
2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效 组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。
3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程 中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白质水解 物、硫代硫酸钠等。
发展概况
1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻干燥。 1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使冻干
的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后，冻干 成为保存疫苗的一种常用方法。 为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻干燥。 （在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）
2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空 不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽 体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热 温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温 度5℃。
3.产品颜色不均匀：产品 有结晶花纹，这是由于冷 冻速率缓慢引起的，解决 方法是提高冷冻速率不在 0℃左在的温度停留，使 产品冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到一圈颜 色较深的分层线，这往往 是升华中短时间真空不良 造成的，短暂停电会产生 这种现象
4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制品 的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、 EDTA（乙二胺四乙酸二钠）等。
B.预冻是恒压降温过程。药液随温度
的下降冻结成固体，温度一般应降至 产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完 全。若预冻不完全，在减压过程中可
能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面 不平整。
b
a
c
d
冻 干 机
冷冻干燥系统的主要组成
冻干箱：放置湿物料，，箱 内设有若干层隔板隔板，内 置冷冻管和加热管， 制冷系统：为冷凝器和冻干 箱提供冷源，在恒压降温阶 段使用 真空系统：在恒温降压阶段 使用 加热系统：在恒压升温阶段 使用 冷阱：使升华的水蒸汽冷凝
冷冻干燥的制备工艺流程wenku.baidu.com
A.药品准备： 无菌配液→过滤→分装（安瓿 瓶或西林瓶） 药品溶液要保持一定的浓度： 为了有利于干燥和冻干后形成 稳定的多孔结构， 大多需要添加赋形剂：对于激 素、酶、疫苗等剂量相对较小 的热敏型药品 加入冻干保护剂：为保护含 有 蛋 白质 , 多肤等成分 的药物的 活性和药 物的原有 晶型
一点：O点为冰水气的三相平 衡点，该点温度为0.01 ℃，压力 为4.6mmHg(0.61KPa).
A.降温，冷冻：处于a点的水经 过恒压降温过程，将沿ab线移动 并在OA的交叉点上结冰，最后 到达b. B.抽真空：b经过恒温降压到达c。 C.升华：再经恒压升温操作，冰 沿着cd方向移动，在OC的交叉 点上开始汽化为水蒸气，到达d 处。
（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。） 1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的专著。 1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论会。 1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。 1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行冻干的
冻干制备工艺
演讲人：吴响
陈俊贤，陈永文
第三组
在0℃以下，将洗过的衣服晾在室外， 很快就被冻结了，但经过一段时间，衣 服也会变干，这是因为衣服中已结冰的 水升华到空气中去了。空气越干燥，空 气中水蒸气的分压越低，升华就越快。
很久以前，我国就有冬天将冻肉 在室外干燥的做法。
这些现象就可以算作是“冷冻干燥”。