生药学总论课件 5--生药的安全性评价

生药HPAs的检查
千里光样品HPLC-MS测定的总离子流图 1.野百合碱；2.阿多尼弗林碱；
3.脱氢克氏千里光碱；4.克氏千里光碱
生药中内源性有害物质 马兜铃酸的肾毒性
• 药理实验表明含马兜铃酸的中草药可引起肾 损害；作用机理为肾脏进行性快速纤维化并 伴有肾萎缩。
• 国外称为“中草药肾病” （Chinese herbs nephropathy，CHN） ；内学者建议将其 称为“马兜铃酸肾病” （aristolochic acid nephropathy，AAN）
掌握生药中主要的内源性有害物质 熟悉生药中重金属和有害元素的种类及
检测方法 了解生药中农药的种类及检测方法 了解生药中黄曲霉素、二氧化硫检测方法
近年来一些重大不良反应事件回顾 • 1994-1996年 “日本小柴胡汤事件”
原 因： ➢违反了中医辨证论治原则 ➢忽视药物相互作用
• 2000-2003年 “龙胆泻肝丸事件”
菊科千里光属HPAs致肝毒的流行病学记载
1994 年，伊拉克一村庄的3 个家庭1 年内连续发 生肝腹水病例，共有14 人住院(2 人死亡)，经肝组 织学检查证实为HVOD。在寻找发病原因时发现， 这3 个家庭所食用的面粉及面粉制做的食物中，均 检测到较高浓度的PAs。经调查，是由于他们生产 的小麦中混入了千里光属美狗舌草叶的种子。 迄今为止共报道309例，致死率27%（HVOD）
H H
H O
HO HO
CH3
O
O
OH
O
1
2
N
OH CH3 O
CH3 O OH
N
野百合碱
千里光碱
O OH HO
O O OH
platytphylline
N
monocrataline
一些常见HPAs及其肝毒性
HPAs代谢致毒机制
HPAs在植物中的分布
全世界约有3%的有花植物即 6000余种植物含HPAs，集中分布 于紫草科（Boraginaceae，所有 属）、菊科（Asteraceae，千里 光族及泽兰族）、豆科 （Fabaceae，猪屎豆属）。
1997年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患 者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有 马兜铃酸成分的“关木通”。一份《关木通及肾脏 毒性研究》的实验报告证实关木通确实可致肾脏损 害，由“关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木 通的剂量与肾的损害没有直接关系，“长时间小剂 量”也可对肾造成损害。
• 2009年9月16日 “双黄连注射液事件”
卫生部&国家食品药品监督管 理局紧急通知：暂停销售使用 标示为多多药业有限公司生产 的双黄连注射液！！！
2009年2月11日，卫生部、国家食品药品监管局接到青海省报告，称 2月9日，大通回族土族自治县发生3例疑似双黄连注射液(黑龙江乌苏 里江制药有限公司生产)使用不良反应事件，并有1人死亡病例报告。 2009年9月7日、12日、15日，安徽、云南和江苏省各有一名患者在 使用过包括标示为黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液等 多种药品后死亡，不排除与双黄连注射液的相关性。
含HPAs的常wenku.baidu.com植物及常用中药
含HPAs的中草药共38种，其中临床常用 或较常用的有12种如农吉利Crotalaria sessiliflora L.、猪屎豆C. mucronata Desv．、千里光Senicio scandens Bunch. – Ham、款冬Tussilago farfara L.、佩兰 Eupatorium fortunei Turcz、紫草Arnebia euchroma (Royle) Johnst.等。
配伍（药物相互作用） 、适应症
中药毒性的现代认识与研究
• 实事求是，不夸大、不隐瞒 • 加强不良反应监测 • 开展中药安全性(毒性)评价基础研
究（符合中医药经验实际的中药毒 性评价体系）
生药安全性的影响因素
• 内源性有害物质
• 肝毒性成分 （HPAs） • 肾毒性成分 (AA) • 其他毒性成分
中药毒性的传统概念原本指药性、药物的偏胜之性和药物对机体不利、损害 机体以及致死的作用属性,其中包括了治疗作用、副作用、潜在不利作用 以及损害作用等语义,可有“无毒”、“小毒”、“大毒”、“剧毒”等不同 程度的划分,
中药毒性的现代认识与研究
• 是药三分毒，中药也不例外 • 中药毒性的特点：
➢ 长期的低水平的累积性中毒 ➢ 剂型（给药途径）、
• 2009年3月24日 “香丹注射液事件”
卫生部&国家食品药品监督管 理局紧急通知：要求立即停止 使用和销售并依法查处浙江天 瑞药业有限公司生产的批号为 080524的香丹注射液 ！！！
2009年3月24日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到广东省报告， 3月19日广东省中山市13名患者在使用浙江天瑞药业有限公司生产的 香丹注射液（批号为080524，规格10ml/支）后，出现寒战、发热等 临床表现。经广东省药品检验所检验，天瑞药业生产的该批号香丹注 射液热源检测项目不合格。
• “一药之生,其得寒、热、温、凉之气,各有偏至,以 成其体质,故曰药。药者,毒之谓。设不偏,则不可以 救病之偏也。
• “寒凉伤中”、“苦燥伤阴”、“辛散耗气”
古人对中药毒性的认识
“毒”指药物的毒副作用
• 《神农本草经》：上、中、下三品
• 《诸病源候论》:“凡药云有毒及大毒者,皆 能变乱,于人为害,亦能杀人。”
• 2008年10月7日 “刺五加注射液事件”
卫生部&国家食品药品监督管 理局紧急通知：暂停销售使用 标示为黑龙江省完达山制药厂 生产的刺五加注射液！！！
2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南 省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使 用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注 射液（批号：2007122721、2007121511，规格： 100ml/瓶）出现严重不良反应，其中有3例死亡。
菊科千里光属HPAs致肝毒的流行病学记载
1884年即有千里光对家畜具有肝毒性记载。 1920年在南非首次发生由含PAs 植物而导致的人 类中毒性肝病，11 例儿童和青少年因服用千里光属 植物污染的面粉发生肝病，大多数死亡。 中毒人数最多的一次发生在1953 年，牙买加的150 例儿童因长期饮用含千里光属美狗舌草叶茶而发生 肝病
生药中内源性有害物质 马兜铃酸的肾毒性
• 上世纪50~60年代，一种奇怪的肾病在世界各地出
现。1956年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地 亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎，能导致肾功 能减退，当地农民患此病但无人知晓这病由何而起。
• 1964年中国曾报告了两例“急性肾衰竭”病例，中
国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过中药关木通煎 剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视 为个例。
中药注射剂不良反应发生原因分析
药物方面：成分不清、不溶性微粒超标、稳定
性差（沉淀、成分转化等）、澄明 度不合格
中药注射剂生产及质量控制方面：生产工
艺不稳定、异蛋白、鞣质未除尽、 质量标准不完善
临床应用方面：滴速快、药物相互作用等
古人对中药毒性的认识
药物与毒药同义 古代,药毒不分,混称 为毒药,认为凡治病之药皆为毒药
• 外源性有害物质
• 重金属和有害元素 • 农药残留 • 病原微生物 • 二氧化硫 • 黄曲霉素
生药中内源性有害物质 肝毒性成分
• 肝毒性吡咯里西啶生物碱 (hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs);
• 毒性来自其在体内(主要是肝脏)的代谢产物— 代谢吡咯，后者具很强的亲电性，能迅速地同 有关的酶、蛋白、DNA及RNA结合，引起各种 肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症、肝静脉闭 塞症等肝毒性。
农吉利
别名：野百合、羊屎蛋（山
东）、倒挂野芝麻（浙江）、
狗铃草。分布于华南、华东及 西南各区。
Crotalaria sessiliflora L.
狗舌草 Tephroseris kirilowii (Turcz. ex DC.) Holub
猪屎豆又称响铃豆、野黄豆，分布于热带、亚热带， 约有600余种，我国有28种，分布于西部、东南沿 海及西南各省，以广东、广西、海南、台湾、云南、 福建最多，含蛋白质高，故多被利用作饲料，但茎 叶和种子均能引起中毒。
原因：对药品不良反应监测不重视！
• 2006年“英国中药事件”: 英国药
物安全机构检测称，复方芦荟胶囊被 发现汞含量超过英国标准 11.7万倍， 另一种草药何首乌则会引发肝炎，将 对部分中药安全性进行持续调查。
原因：安全有效和质量可控是药品的基本要求！
• 2004年 “葛根素注射液事件” • 2006年 “鱼腥草注射液事件”
1994年，法国也发现两例与服用中药有关的“终末 肾衰竭”案例，于是就此进行了一项全国性流行病 学调查。结果这项调查显示，1989~1994年间，在 法国有标注为“汉防己”但其实是“广防己”的中 药出售。
1996年，法国Nice地区又发现两例终末肾衰竭新病 例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广 防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾 病的元凶。
生药的安全性评价 Safety evaluation of crude drug Which constituents contribute to
toxicity of crude drug?
How to control the toxicity ?
生药的安全性评价 Safety evaluation of crude drug 要 求：
佩兰Eupatorium fortunei Turcz. 芳香化湿，醒脾开胃，发表解暑
紫菀 Aster tataricus L.f. 润肺下气，消痰止咳
新疆紫草（软紫草）Arnebia euchroma (Royle) Johnst. ,具有凉血、活血、解毒透疹 之功效
2010 ChP 含HPAs的中药材
• 《周礼》曰：“医师，掌医之政令，聚毒药以供 医事”
• 汪机：“药,谓草木鱼禽兽之类,以能攻病皆谓之毒 ”
• 《景岳全书》载：“是凡可辟邪安正者,均可称为 毒药”
古人对中药毒性的认识
“毒”指药物的偏性
• 《类经》谓“药以治病,因毒为能,所谓毒者,以气味 之有偏也。”
• 张景岳曰：“药物治病因毒为能。所谓毒者因气味 之有偏也”
欧 洲 千 里 光
欧洲千里光 Senecio scandens Buch. -Ham.。产于江苏、浙 江、广西、四川。
林荫千里光
Senecio nemorensis Linn.
千里光(九里明)
Senecio scandens Buch.-Ham. ex D. Don
款冬Tussilago farfara L., 润肺下气，止咳化痰
上世纪90年代，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中 出现。全球各国都发现肾病案例，各国也都进行相关的研 究寻找致病元凶。
1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规 模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾15年，此前服用者 并未出现这类肾病。
比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究， 发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现 出100多病例的。“广防己”中含大量马兜铃酸，他推测应 是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年，Vanhererghem将 这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。
1999年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意 到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区 总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通 导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应 用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系 统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当 时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究 并未引起卫生部门的重视。
有史以来最严重的一次食源性HVOD 暴发于 阿富汗。1975- 1976 年，阿富汗西北部发现许多腹水 和恶病质的患者。经调查，发病的原因与他们食用一 种面包有关。阿富汗的严重干旱导致紫草科天芥菜属 植物生长茂盛，收割时，天芥菜属植物的种子与麦子 等谷物混杂在一起，食用这种污染的粮食后造成大量 人群发生HVOD。流行病学专家调查了35 000 名可能 受到影响的阿富汗居民后，发现了大约7 800 人有肝脏 受损的证据，有些甚至出现HVOD。