中试放大与生产工艺

PTC工艺：产物转移到苯层，而甲基硫酸钠则留在水层，反应完毕 后分出苯层，蒸去苯后得产品邻甲基香兰醛，收率稳定在90%以上。
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6)原辅材料和中间体的质量控制 ▲原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定：
为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物 料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要 求，特别要注意缩短工序、简化操作。
例：邻甲基香兰醛的制备
小试操作法放大：将反应物置于反应罐，升温至回流，交替加入 18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯、反应完毕降温，冷冻，减压蒸出邻 甲基香兰醛。操作繁杂，蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起 爆炸，小试收率83％，中试收率仅有78%左右。
“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂 的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的 试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。” 可 见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上 才能进行。
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确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应 一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明 显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等 外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：
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2、放大阶段的研究内容 1)生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在 实验室阶段就基本选定。在中试放大只是确定具体工艺 操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试时暴露出难以克服的重大问题，就需 要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。 2)设备材质与型式的选择
▲原辅材料、中间体质量标准的制定 ：小试中某些 质量标准未制定或虽制定但欠完善时，应根据中试放 大阶段的实践进行修订或订。
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第四节 物料衡算 物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容
之一。它也是能量衡算的基础。 意义：通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生
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1、物料衡算的理论基础 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应
器中的转化量＝反应器中的积累量。 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，
可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。
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什么是中试放大？
采用金属或玻璃制造的小型工业器械．应用工业级原料， 按照实验室最佳工艺条件进行操作。通过一系列的实验研 究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。
▲为什么要进行中试放大 G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：
以上。
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4)反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试
放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反 应中的加料速度等进行深入的试验研究，掌握它们在 中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
氯乙醛缩二甲酯
甲氧基乙醛缩二甲酯
应点的温度相同。
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化学相似：化学相似要求在几何相似的两体系间，各 对应点的各种化学物质的浓度相同。
应当指出，两体系无法做到都对应相似，实际上连取 最基本的几何相似都难以完全实现，例对于园柱形设备 相似问题，将其高和直径都放大10倍，但其表面积和体 积并不是10倍之关系。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 ⑴物料衡算的基准
通常采用的基准有： ▲以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定 型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ▲以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ▲以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 ⑵每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算， 其中余下的36天作为车间检修时间。
返混是反应器要解决的关键问题。 ⑵化学反应工程理论指导放大
根据化学反应工程理论考察物料停留时间，尽量保 证反应器放大后的停留时间分布状况不恶化或放大前 后平均停留时间相同，这样，利用化学反应工程理论， 可以从本质上解决反应器的放大问题。
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5.模型放大 ▲模型 若对象M与对象D之间存在类似性，且M可以反映D
⑴放大系数： 在放大过程中，称放大后的试验(或 生产)规模与放大前规模之比为放大系数。
⑵放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规 模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。
⑶放大效应 ①多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择 性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象—负放 大效应。 ②放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸 如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得 到改善—正放大效应。
的一定本质，对象M就是D的一个模型，对象D则称为 原型。
▲实物模型和数学模型 实物模型(逐级经验放大) 冷模试验：以水、空气、木屑和砂等惰性物料代替 实际化学品在各种实物模型或工业装置上进行的实验 称为冷模试验。 数学模型：数学模拟放大 数学模拟放大虽有先进性，但建模十分困难，至今 成功的例子并不多。
第五章 中试放大与生产工艺规程
制药工艺研究：实验室研究、中试放大以及工业化生产 三个阶段(中试放大不能忽略)
中试放大：将小试实验的规模放大50-100倍 第一节 实验室研究与工业化生产的区别 1. 实验室研究阶段
本阶段的任务是通过实验找出科学合理的合成路线和最 佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。 2. 中试放大阶段
与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。 ⑵相似理论 几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应
尺寸具有比例性。 运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在
几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。 动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几
何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。 热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对
迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究 工艺过程和反应条件；
▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试 阶段不可能全部解决。
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第二节 放大试验的基本概念和方法
中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和 数学模拟放大法。 1.相关概念
甲醇钠浓度为20％左右，反应温度为140℃，反应罐内压力为 l0xl05Pa的压力，这对没备要求过高。
中试时在反应罐上装了分溜塔，随着甲醇馏分馏出，反应可在常 压下加热至140 ℃ 顺利反应，从而把原来要求在加压条件下进行的 反应改为常压反应。
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5)工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试 验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量 大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实 验室条件所难以完成的。
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3.工业化生产阶段 设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，
如果一切顺利的话，即可进行正式生产。 正式生产后，工艺研究还需要继续进行，这是因为： ▲生产工艺上会继续发生许多以前没有发现的问题； ▲中间体和产品质量要求不断提高； ▲随着原材料和新工艺的发展、新技术的发展，常常
原料来源不同； 搅拌方式不同； 热量的传递方式不同 (加热、散热等)； 反应器的材质不同； 物料的输送方式不同。
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▲中试放大的目的 中试时采用金属或玻璃制造的小型工业器械，应用
工业级原料，按照实验室最佳工艺条件，通过一系列 的实验研究之后，验证、复审和完善实验室工艺所研 究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结 构、材质、安装和车间布置等，设法解决“小样放大” 时遇到的各种工艺问题，为正式生产提供数据，以及 物质量和消耗等。
3) 搅拌器型式与搅拌速度考查 小试时，由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传
质的问题表现不明显；中试放大时，必须根据物料性质 和反应特点，注意研究搅拌器的型式，考查搅拌速度对 反应影响的规律，特别是固一液非均相反应时，选择适 宜的搅拌器型式和搅拌转速。
儿茶酚
胡椒环
中试放大时，起初采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发 生溢料；将搅拌速度降至56r.p.m，控制反应温度在90~100℃(实验 室时温度为105℃)，结果胡椒环的收率超过小试水平，达到90％
4.化学反应工程理论指导放大 化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因
是设备放大后物料的流动状态改变，而影响传热和传 质状态。 ⑴返混
▲连续反应器中由于固有的流速分布不均匀，如层 流、沟流、死角等，以及因搅拌、对流、扩散等原因， 造成若干物料团反向流动，物料团在反应器中停留时 间不同，形成不同时刻进入反应器物料的混合，这一 现象称为返混。
一般来说，相似模拟放大仅适于简单的物理过程， 不适用于化学反应。
⑶数量放大法(相似放大特例) 数量放大法是仅增添过程没备单元的放大方法，新增 体系与原体第完全相同，各项操作参数不变，形成双系 列或多系列，扩大生产能力。 例单管式反应器→多管式反应器
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⑵ 优缺点 优点：每次放大均建立在实验基础上，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难 提出解决方法；因放大系数不能太高。开发周期长；对 同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。
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3. 相似放大法 ⑴ 相似放大法—主要应用相似理论，即放大后体系
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材 质的选择。
例如，含水1％以下的二甲基亚矾(DMSO)对钢板的腐蚀作用极微， 当含水达5％时，则对钢板有强的腐蚀作用。后经中试，发现含水5％ 的DMSO对铝的作用极微弱，故可用铝板制作容器。
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▲数学模拟放大
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第三节 制药工艺放大的基本方法 1、概述
小型试验进行到什么阶段才能中试？ 1)实验室小试收率稳定，质量可靠； 2)操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析 方法已经制定； 3)某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并 能提出所需的一般设备； 4)进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理 方法； 5)已提出所需原料的规格和单耗数量。 6)已提出安全生产‘要求。 一般情况下，不一定要做全流程的中试放大，而只 做流程中某一个或几个关键环节的中型试验。
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2、逐级经验放大 ⑴ 定义—放大过程中缺乏依据时，只能依靠小规模试
验成的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当 加大试验规模，修正前一次试验参数，摸索化学反应过 程和化学反应器的特征，这种放大方法，称为逐级经验 放大。
在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用逐级经 验放大法，也是化工研究中的主要方法。
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▲返混的种类 理想管式反应器：无返混现象； 高效连续搅拌釜：进入物料立即与反应釜内物料完全 混合，浓度处处相等(全返混)； 多釜串联搅拌釜：
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▲因返混现象，若干反应料可能尚未来得及变化， 就已离开了反应器，导致转化率降低；若干物料不能 及时从反应器中移出，一方面可能进入串联副反应， 降低了选择性，另一方面不对主反应起到了稀释作用， 减缓反应，导致反应收率下降。
产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭 示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值， 设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹 配等。
物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成 的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围， 可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或 整个化工过程。