肿瘤生物治疗(PDF版)

免疫效应细胞治疗
过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACI
通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱 导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞， 再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗 肿瘤的目的
来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞 促进T细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强CTL和NK细胞活性 协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤
（二二）细胞因子子（cytokine, CK）
由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一一 类低分子子蛋白白或糖蛋白白的大大家族，对于细胞 间相互作用用、细胞的生生⻓长和分化有重要调节 作用用。
IL-­‐2：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗
EPO、TPO、G-­‐CSF、GM-­‐CSF、IL-­‐11等：放化疗后 骨髓抑制的支持治疗
CK的毒副反应
多较轻微
流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、 乏力等
毛细血管渗漏综合征（IL-­‐2，IL-­‐11）：低血压、浆膜 腔积液、组织水肿等
作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用， 或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子
主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微 生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等
卡介苗 （BCG）
能导致CK的分泌和DC的激活 临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注
能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的CK 对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首
胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等 神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等 血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫
血 肝肾功能损害（IFN） 骨痛（G-­‐CSF） 诱发自身免疫反应（IFN等）
（三）免疫效应细胞
人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群 异质细胞
兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性 杀瘤优点
增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细 胞同样敏感
能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿 瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解
Immunotherapy of Cancer in 2012 John M. Kirkwood CA CANCER J CLIN 2012
肿瘤生生物治疗的主要途径
调节肿瘤细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等
调节宿主的抗肿瘤免疫反应
肿瘤生生物治疗的特点
具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小
肿瘤生生物治疗的分类
免疫刺激剂 细胞因子 免疫效应细胞 肿瘤疫苗 单克隆抗体 基因治疗 小分子靶点药物
（一一）免疫刺激剂
生生物反应调节剂 （Biological response modifiers, BRM）
一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂
免疫效应细胞分类
非特异性：NK,MΦ,CIK,NKT等 特异性：CTL,TIL等 中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗
项目
CIK、DC、D-­‐CIK、NK、DC-­‐T、CAPRI
细胞因子子诱导的杀伤细胞 （cytokine induced killer wenku.baidu.comells, CIK）
CK的分类（按功能）
白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素(interferon, IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony-­‐stimulating factor,CSF) 生长因子（growth factor, GF) 趋化因子（chemokine)
（2015本科生教学用）
概念
肿瘤的传统治疗模式
手术 放射治疗 化学治疗
肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生物大分子 （细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物调节机体生 物反应,从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法
肿瘤生生物治疗的进程
1894年：美国医师 Coley用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤 生物治疗的鼻祖 1986年：美国FDA批准基因工程重组干扰素α上市- 肿瘤免疫治疗起点 1997年：CD20单抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市-分子靶点治疗的起点 2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市 2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市 2011年: CTLA-4单抗上市 2014年：PD-1 抗体上市
CK的抗肿瘤作用用机制
诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免 疫效应细胞的功能与活性
抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化
CK临床应用用举例
IFN-­‐α：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗
短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum, CP）
G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用 激活MΦ，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性
多糖类：香菇多糖、云芝多糖等
能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性
免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核 酸等