临床研究原理与实践
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寻找早期诊断的标志物！Hot！ 疾病的分子分型！Hot！
临床实验
评估干预措施是否影响病人的预后(RCT vs. No RCT)
预后研究
观察何种因素影响病人的预后 (分子标志物！)
3
临床科研设计
问题分类
病因研究
临床疗效评估 诊断试验评估 预后和自然病程评估 疾病在人群中的分布 特殊病例描述和介绍
27
临床试验的报告标准-CONSORT
28
29
30
31
32
临床科研流程
研究假设
现有数据
课题设计(申请 基金)
数据分析
研究假设
资料收集
二次科研 设计
误区：（1）堆砌新技术，提高文章含金量。 （2）前瞻性研究比回顾性研究更高级。 （3）基础实验、RCT才是科研。
建立本科室专病数据库
X X
入选开始
可以选用的设计方案
描述性研究、病例对照研究、前 瞻性队列研究 随机对照试验\真实世界研究 与金标准的比较研究
队列研究
横断面研究
病例报告、病例分析
4
临床研究设计要点
• 明确的研究假设 • 清晰的研究设计 • 结果及临床意义 • 证据力度的思辨
陈旧的思维模式导致无法进行临床研究课题设计
例：如何研究某生物标记物(X)和某病发病(D) 的关系?
诊断试验：STARD (www.stard-statement.org) Meta 分析：
meta分析报告规范 PRISMA
23
随机？ 153 vs. 90 p<0.005
26
诊断准确性研究报告规范（Standards for Reporting Diagnostic
Accuracy Studies，STARD)2015
…… 14
ROC曲线—寻找最佳诊断截断值
100%
100%
True Positive Rate True Positive Rate
0%
0 %
100%
False Positive Rate
A good test
0%
0 %
100%
False Positive Rate
A poor test
15
Comparison of Cervical Cancer Screening Results Among 256,648 Women in Multiple Clinical Practices
20
21
生存曲线比较： 验证队列的生存 分析结果
22
不同研究类型有不同的发表标准
观察性研究： STROBE (www.strobe-statement.org)
随机对照试验： CONSORT (www.consort-statement.org)
非随机对照试验： TREND (www.trend-statement.org)
病例
c
-
b
+
b/(b+d)
d
-
对照
8
研究设计
9
表1
10
表2
11
表3
12
表4
13
临床问题：疾病诊断方法的准确性如何？
诊断试验评价
诊断试验
金标准
患者
非患者
合计
阳性
真阳性 A 假阳性 B
A+B
阴性
假阴性 C 真阴性 D
C+D
合计
A+C
B+D
N
灵敏度：A/(A+C)% 特异度：D/(B+D)% 阳性预测值：A/(A+B)% 阴性预测值：D/(C+D)%
--- Amy J. Blatt, Cancer Cytopathology,2015
1.Human Papillomavirus-Only Testing 2.Papanicolaou-Only Testing 3.Cotesting
16
17
Conclusion : Compared with HPV-only testing, cotesting was more sensitive for the detection of CIN3 in women ages 30 to 65 years. It is important to consider these data as the guidelines for cervical cancer screening undergo revision
临床科研的理论与实例
1
临床研究处于极度干旱状态
世界范围16个临床指南2711条建议中，有确凿证据的仅占11%
引自JAMA《美国医学会杂志》
中国临床科研 现状
当前，中国应用的临床指南 绝大多数出自西方，
少有源于中国的一手证据。
2
开展临床研究的若干主题
病因研究
何种因素影响发病危险因素研究
早期诊断
各种混杂因素。
防止偏性：利用既往病历资料分析。
统计分析：用多元回归模型调整混
杂，用平滑曲线拟合分析X与发病的
临床问题：疾病发病的危险因素是什么？
N Engl J Med, 2000, 343(25): 1826-1832
7
病例对照研究设计
调查方向：收集回顾性资料
比较
人数
暴露
疾病
a
+
a/(a+c)
X
入选截止
未发生事件YBaidu Nhomakorabea0 发生事件Y=1
终止观察
提取资料时
建立本科室专病数据库
X X
X
未发生事件Y=0 发生事件Y=1
入选开始 入选截止
留标本
开展新型标记物（X）研究
18
临床问题：何种因素影响病人的预后？
回答的问题： 利用临床观察资料回答何种因素影响病人的预后?
•分子标志物？ •治疗措施？ •临床特征？ •…
通常采用队列研究的设计
19
A microRNA expression signature for cervical cancer prognosis
-- Hu X, et al. Cancer Res. 2010 Feb 15;70(4):1441-8. 设计要点： 1.研究采用队列设计. 2. 102个宫颈癌病人纳入研究，分为发现队列和验证队列。 3.2个miRNA (miR-200a 和 miR-9)和临床其他特征(组织类型、临床分期、淋巴 结状态灯)被用来构建宫颈癌预后(死亡)的预测模型。计算风险得分。 4.风险得分对宫颈癌预后的预测作用用验证队列来验证。 5.使用了生存分析方法。
实验性研究思维模式：
观察性研究思维模式：
随机抽样：从哪个人群中抽？ 分组：分指标正常组与异常组 随机分组：无法随机分配X？ 组间可比性：不可比？ 统计分析：组间比较T检验与 卡方检验
选择队列: XX期间在我院治疗的所
有符合纳排标准的病人。研究对象之 间X有差异，不分组。
控制混杂：收集可能与发病有关的
临床实验
评估干预措施是否影响病人的预后(RCT vs. No RCT)
预后研究
观察何种因素影响病人的预后 (分子标志物！)
3
临床科研设计
问题分类
病因研究
临床疗效评估 诊断试验评估 预后和自然病程评估 疾病在人群中的分布 特殊病例描述和介绍
27
临床试验的报告标准-CONSORT
28
29
30
31
32
临床科研流程
研究假设
现有数据
课题设计(申请 基金)
数据分析
研究假设
资料收集
二次科研 设计
误区：（1）堆砌新技术，提高文章含金量。 （2）前瞻性研究比回顾性研究更高级。 （3）基础实验、RCT才是科研。
建立本科室专病数据库
X X
入选开始
可以选用的设计方案
描述性研究、病例对照研究、前 瞻性队列研究 随机对照试验\真实世界研究 与金标准的比较研究
队列研究
横断面研究
病例报告、病例分析
4
临床研究设计要点
• 明确的研究假设 • 清晰的研究设计 • 结果及临床意义 • 证据力度的思辨
陈旧的思维模式导致无法进行临床研究课题设计
例：如何研究某生物标记物(X)和某病发病(D) 的关系?
诊断试验：STARD (www.stard-statement.org) Meta 分析：
meta分析报告规范 PRISMA
23
随机？ 153 vs. 90 p<0.005
26
诊断准确性研究报告规范（Standards for Reporting Diagnostic
Accuracy Studies，STARD)2015
…… 14
ROC曲线—寻找最佳诊断截断值
100%
100%
True Positive Rate True Positive Rate
0%
0 %
100%
False Positive Rate
A good test
0%
0 %
100%
False Positive Rate
A poor test
15
Comparison of Cervical Cancer Screening Results Among 256,648 Women in Multiple Clinical Practices
20
21
生存曲线比较： 验证队列的生存 分析结果
22
不同研究类型有不同的发表标准
观察性研究： STROBE (www.strobe-statement.org)
随机对照试验： CONSORT (www.consort-statement.org)
非随机对照试验： TREND (www.trend-statement.org)
病例
c
-
b
+
b/(b+d)
d
-
对照
8
研究设计
9
表1
10
表2
11
表3
12
表4
13
临床问题：疾病诊断方法的准确性如何？
诊断试验评价
诊断试验
金标准
患者
非患者
合计
阳性
真阳性 A 假阳性 B
A+B
阴性
假阴性 C 真阴性 D
C+D
合计
A+C
B+D
N
灵敏度：A/(A+C)% 特异度：D/(B+D)% 阳性预测值：A/(A+B)% 阴性预测值：D/(C+D)%
--- Amy J. Blatt, Cancer Cytopathology,2015
1.Human Papillomavirus-Only Testing 2.Papanicolaou-Only Testing 3.Cotesting
16
17
Conclusion : Compared with HPV-only testing, cotesting was more sensitive for the detection of CIN3 in women ages 30 to 65 years. It is important to consider these data as the guidelines for cervical cancer screening undergo revision
临床科研的理论与实例
1
临床研究处于极度干旱状态
世界范围16个临床指南2711条建议中，有确凿证据的仅占11%
引自JAMA《美国医学会杂志》
中国临床科研 现状
当前，中国应用的临床指南 绝大多数出自西方，
少有源于中国的一手证据。
2
开展临床研究的若干主题
病因研究
何种因素影响发病危险因素研究
早期诊断
各种混杂因素。
防止偏性：利用既往病历资料分析。
统计分析：用多元回归模型调整混
杂，用平滑曲线拟合分析X与发病的
临床问题：疾病发病的危险因素是什么？
N Engl J Med, 2000, 343(25): 1826-1832
7
病例对照研究设计
调查方向：收集回顾性资料
比较
人数
暴露
疾病
a
+
a/(a+c)
X
入选截止
未发生事件YBaidu Nhomakorabea0 发生事件Y=1
终止观察
提取资料时
建立本科室专病数据库
X X
X
未发生事件Y=0 发生事件Y=1
入选开始 入选截止
留标本
开展新型标记物（X）研究
18
临床问题：何种因素影响病人的预后？
回答的问题： 利用临床观察资料回答何种因素影响病人的预后?
•分子标志物？ •治疗措施？ •临床特征？ •…
通常采用队列研究的设计
19
A microRNA expression signature for cervical cancer prognosis
-- Hu X, et al. Cancer Res. 2010 Feb 15;70(4):1441-8. 设计要点： 1.研究采用队列设计. 2. 102个宫颈癌病人纳入研究，分为发现队列和验证队列。 3.2个miRNA (miR-200a 和 miR-9)和临床其他特征(组织类型、临床分期、淋巴 结状态灯)被用来构建宫颈癌预后(死亡)的预测模型。计算风险得分。 4.风险得分对宫颈癌预后的预测作用用验证队列来验证。 5.使用了生存分析方法。
实验性研究思维模式：
观察性研究思维模式：
随机抽样：从哪个人群中抽？ 分组：分指标正常组与异常组 随机分组：无法随机分配X？ 组间可比性：不可比？ 统计分析：组间比较T检验与 卡方检验
选择队列: XX期间在我院治疗的所
有符合纳排标准的病人。研究对象之 间X有差异，不分组。
控制混杂：收集可能与发病有关的