家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

陈晨

【摘要】家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病.FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应；部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低.罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型.PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降.因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点.%Familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by raised serum low density lipoprotein cholesterol (LDL-c) levels, which result in excess deposition of cholesterol in tissues, and then lead to atherosclerosis and premature coronary heart disease. The mutations of LDL receptor or apoB play main roles in this disease. FH results from defects in the uptake and degradation of LDL via the LDL receptor pathway. FH is primarily an autosomal dominant disorder with a gene-dosage effect. An autosomal recessive form of FH caused by loss-of-function mutations in LDL receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1), which encodes a protein required for internalization of the LDL receptor ( LDLR). Rare gain-of-function mutations in proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

cosegregate with hypercholesterolemia, and one mutation is associated with a particularly severe FH phenotype. Expression of PCSK9 normally down-regulates the LDLR pathway by indirectly causing degradation of LDLR protein, and loss-of-function mutations in PCSK9 result in low plasma LDL levels. Thus,PCSK9 is an attractive target for hypolipidemic drugs.

【期刊名称】《复旦学报（医学版）》

【年(卷),期】2012(039)002

【总页数】5页(P207-211)

【关键词】家族性高胆固醇血症(FH);载脂蛋白B;低密度脂蛋白受体(LDLR);LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1);人类枯草溶菌素转化酶9

【作者】陈晨

【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032

【正文语种】中文

【中图分类】R596.2

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种以血浆低密脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－c）升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化甚至早发冠心病为特征的遗传性疾病。自1964年Khachadurian在黎巴嫩发现第1例FH患者以来，对其致病基因的研究一直备受学者关注。在临床确诊的FH患者中，最常见的为低密度脂蛋白受体（LDL

receptor，LDLR）基因突变，只有20%～35%为非LDLR基因突变［1－2］。杂合FH 人群的发病率为1／500，纯合子为1／100万［3］。心梗存活者中，杂合子频率约为1／20。杂合患者的LDL水平可高达350mg／dL，比正常值高出3倍，而纯合患者的LDL水平可高达400～1 000mg／dL ［4］。本文对FH 致病

基因及机制作一综述。

代谢及细胞缺陷过去人们认为FH的病因是胆固醇过度合成。然而，人们在研究

人体LDL代谢的过程中却发现，杂合FH患者并不存在LDL过度合成或高浓度LDL引起的代谢饱和问题，却存在LDL清除障碍。直到1973年，Brown和Goldstein发现LDL受体从而明确FH真正病因，并因此获得1987年的诺贝尔医学和生理学奖。FH患者的皮肤成纤维细胞在血浆培养基中出现胆固醇合成增加及细胞下调功能受损的情况。然而，在培养基中直接加入LDL，患者细胞的胆固醇

合成并未受影响，而加入高纯度胆固醇（可通过单纯扩散进入细胞）后合成即减少。研究者由此推断，FH细胞缺乏摄取血浆LDL的高亲和力受体。

Brown和Goldstein详细描述了LDL受体途径。他们利用纯化的LDL受体蛋白和特异性抗LDL受体抗体结合明确了FH的突变基因，同时发现第1个导致LDLR

功能缺陷的突变位点以及各类LDLR基因突变产生的不同功能影响。LDLR为细胞表面糖蛋白，不成熟蛋白通过高尔基体加工，最后转运到细胞表面，与存在于细胞外液的LDL微粒内的apoB特异性结合。在LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）和网格蛋白小窝共同参与下，受体复合物内吞入细胞形成早期内涵体，再逐渐转变为晚期内涵体的过程中，受体复合物在酸性环境下发生解离，LDL微粒在溶酶体内降解，受体再循环回到细胞表面。通过水解

LDL核内的胆固醇酯使SREBP（一种能促使基因表达胆固醇合成酶和LDLR的转

录因子）失活，从而使聚积的游离胆固醇释放。

LDLR基因突变 LDLR由839个氨基酸残基组成，为含有5个功能结构域的成熟