三氧化二砷在肝癌的应用

三氧化二砷诱导多药耐药 肝癌细胞株R-HepG2凋亡
120
% cell survival
100 80 60 40 20 0 -20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 As O (μ M）
1day 3day 5day 7day
2 3 Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett.,2006
三氧化二砷与PDD／ADM联合应用 显著提高抗肝癌效果
Wei Wang et al. Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma . World J Gastroenterol ,2001; 7(5):702-705
国外进展 二（2012，韩国首尔大学）
As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区
AS2O3动脉灌注组 (1 mL/kg) 总消融区 域（A） 肿瘤消融 区域（B） B/A（%） 156 ± 28.9 mm2 73 ± 19.7 mm2 47±10.5％ AS2O3静脉给药组 (1 mL/kg) 119±31.7mm2 50±19.4mm2 42±7.3％ RF组 92±17.4mm2 28±2.2mm2 32±5.6％ P值
国外进展 二（2012，韩国首尔大学）
As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区
A
B
ห้องสมุดไป่ตู้
C
A. RF 前经肝动脉给药AS2O3(1 mL/kg) B. RF 前经耳缘静脉给药AS2O3(1 mL/kg) C. 单纯进行RF 消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤及消融区域。消融区域A组＞B组＞C组。
— Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201
术后累积生存率（%）
80 60 40 20 0
肝癌是一种全身性疾病
2009年
汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌 症患者的全身干预1 Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病2
Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即 已存在循环肿瘤细胞（CTC）3 WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4
三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细 胞甚至肿瘤干细胞（TSC）
传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞
As2O3通过PML下调，清除白血病干细胞
几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关
三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多
种肿瘤干细胞（TSC）
Ito K, Bernardi R, Morotti A et al. PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 2008;453:1072-1078.
三氧化二砷治疗肝癌的机理
一、抑制VEGF的高表达 二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药
四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌
细胞凋亡
As2O3降低裸鼠人肝癌 转移模型肝移植瘤VEGF的表达
华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究. World Chin J Digestol ,2004 ,12(1):27-31
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) Age-standardised incidence rates per 100,000 http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
肝癌诊疗指南
Organisation
中国卫生部 J-HCC APASL NCCN HUG 3
2
(2001 ～至今)
——肝癌诊疗规范（2011版）
Country
中国 Japan 亚太地区 US UK
4
Year
2011 2010
Evidence base
All study types† All study types†
2008年香港大学医学院Yang等从肝癌细胞株和HCC患者肝 癌组织中筛选出CD45-CD90+细胞，异种移植入SICD小鼠体 内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合HCC的诊断,首次 从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。
肝癌来自于肝癌干细胞
•Naoki Oishi et al. Int.J .Biol. Sci.2011；7（5）：517-535. •Tomuleasa C et al. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(2):60-6.
PML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。
——J Clin Oncol. 2008 June 10; 26(17): 2800–2805 —— Clin Med J 2003;116(1):93-98
肝癌干细胞的存在
Zhen Fan Yang, et al, Hepatology, March 2008
纳维雅®（注射用三氧化二砷）临床报道
国外进展 一（2009，韩国蔚山大学）
As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切
高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：
a、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头） b、 经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头） c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。
60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明 显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、 手术技术等均有改善，但患者的生存率却未 有明显进步 1998-2008 1988-1997 1978-1987 1968-1977
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间（月）
复旦大学中山医院数据
Spanish consensus
Austrian consensus AFEF Prodige AASLD BASL 7 BSG
8 7 6
Spain Austria France US UK UK
5
EASL
9
EU
10
Italian guidelines
Italy
*Data from randomized controlled trials, controlled trials without randomization, cohort/case studies, uncontrolled retrospective studies, meta-analysis † Data from randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis
2010年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：

三氧化二砷通过控制PML基因直接杀灭肿瘤。 研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在Science杂志上。 唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3白血病）。
肝癌与PML的关系
肝癌发生的早期就有PML表达的异常变化，且乙
肝病毒感染与PML核小体形态学的变化及PML的 过表达相关。
— University of
Ulsan College of Medicine,Korea ，2009
As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切
三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死
AS2O3碘油乳剂高 AS2O3碘油乳剂低 碘油乳剂对照组 剂量组（5mg/kg） 剂量组（1mg/kg） （a图） （c图） （b图）
残余肿瘤活性 9.5% 13.0% 44.5%
肿瘤平均生长比率
14.8%
295.6%
794%
结论
经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中 无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（P >0.05）。 结论：
运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2 肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。
——Hye Jin Kim et.J Vasc Interv Radiol 2009
1
11
2010
2009 2009 2009 2008 2008 2005 2004 2003 2001 2001
All study types*
Mainly level 2A evidence (phase II, cohort/case studies & experience) All study types* All study types* All study types* & expert opinion/experience Expert opinion/experience All study types* & expert opinion/experience, Update in development Superseded by HUG guidelines (2009) All study types* & expert opinion/experience All study types*, Update in development together with EORTC -
1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 3.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 35–39
2006年
1996年
1931年
2011年中国国家卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》中
－－三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获 得批准治疗肝癌的系统治疗药物。
内容
纳维雅®（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制
纳维雅®（注射用三氧化二砷）动物学实验
纳维雅®（注射用三氧化二砷）临床报道
纳维雅®（注射用三氧化二砷）在
癌治疗新进展
黑龙江嘉通药业
肝
中国是肝癌发病重灾区
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
占全球病人的55%
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
2011年突破性发现： 肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的 化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无 效—导致肿瘤复发、进展的重要原因 三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞 的敏感性—目前发现的唯一对肝癌干细胞有 作用的药物
内容
纳维雅®（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制
纳维雅®（注射用三氧化二砷）动物学实验
卫生部原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
HCC的多学科治疗
根治性治疗: –外科治疗：切除手术或 肝移植; –局部消融; –立体精确放疗. 姑息治疗： –介入治疗（TACE）; –系统化疗; –局部消融; –中医药治疗.
复发转移仍是肝癌治疗的主要问题
100
自90年代，术后生存率未再有明显提高
三氧化二砷治疗肝癌的机理
一、抑制VEGF的高表达 二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药
四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌
细胞凋亡
三氧化二砷以PML为靶点 清除LIC（白血病干细胞）
Curing APL:Differentiation or Destruction——Scott C.Kogan, Caner cell, 2009; 15(03),7-8(USA)