三氧化二砷在肝癌的应用
三氧化二砷应用于肝癌治疗的实验研究进展
综述・讲座三氧化二砷应用于肝癌治疗的实验研究进展邵海波, 徐克中国医科大学附属第一医院放射科,辽宁沈阳110001Progre ss in experimental study of arsenic trioxide for hepatocarcinomaS HA O H ai2bo,X U KeDepartment of Radiolog y,Fi rst A f f iliated Hos pital,China Medical Universit y,S heny ang110001,P.R.China【摘要】 三氧化二砷(arsenic trioxide, As2O3)是中药砒霜的主要成分,有剧毒,但近年来人们研究发现其具有显著的抗肿瘤作用。
综述其在肝癌治疗方面的实验研究进展,阐明As2O3的抗肿瘤机制主要为通过调控多种基因选择性诱导肝癌细胞凋亡、选择性细胞毒作用、抗肿瘤血管形成作用、改变肝癌细胞核基质蛋白成分及抑制肝癌细胞增殖细胞抗原(PCNA)的表达等;细胞周期分析显示As2O3可以阻滞肝癌细胞于S+G2/M 期;与ADM、DDP等化疗药物联合应用可明显提高对肝癌细胞的杀伤率,丁硫氨酸亚矾氨(BSO)可增加肝癌细胞对As2O3敏感性。
肿瘤防治杂志,2005,12(4):311-314[ABSTRACT] Arsenic trioxide,with deadly poison,is major composition of the traditional Chinese medicine“Pishuang”. However,in recent years,people find it has strong anti2tumor effects.We review recent experimental study progress of arsenic trioxide on the treatment of hepatocarcinoma.Its anti2tumor mechanisms include selectively inducing apoptosis in gene level, selective toxicity to hepatocellular carcinoma cell,resistance of tumor vessel formation,change of protein component in carcinoma cell and inhibition of expression of PCNA.Cell cycle analysis shows that As2O3block carcinoma cell in S+G2/M phases.Ap2 plication combined with other anti2tumor drugs such as ADM or DDP will increase killing ratio to carcinoma cell,and BSO may in2 crease sensitivity of cancer cell to As2O3.Chin J Cancer Prev T reat,2005,12(4):311-314【关键词】 肝肿瘤/药物疗法;砷剂/治疗应用;肝肿瘤,实验性;综述文献[KE YWOR DS] liver neoplasms/drug therapy;arsenicals/therapy use;liver neoplasms,experimental;review literature 【中图分类号】 R735.7 【文献标识码】 A 【文章编号】 1009-4571(2005)04-0311-04 三氧化二砷(arsenic t rioxide,As2O3)是中药砒霜的主要成分,有剧毒。
三氧化二砷治疗中晚期肝癌15例疗效分析
三氧化二砷治疗中晚期肝癌15例疗效分析
马兴标;唐亨力;付留中
【期刊名称】《中国热带医学》
【年(卷),期】2007(7)2
【摘要】目的观察三氧化二砷（As2O3）治疗中晚期原发性肝癌的化疗价值及不良反应。
方法8例采用三氧化二砷静脉滴注10mg／d，7—14d；7例采用姑息手术后肝动脉或门静脉置化疗泵（皮下埋藏式微泵），三氧化二砷经微泵区域化疗20mg／d，5d。
结果经过4—6个疗程，PR3例，NC8例，PD4例，有效率为20％；而不良反应仅表现为轻度白细胞、血小板下降和轻度肝功能异常。
结论在手术还是未手术的中晚期肝癌病例中使用三氧化二砷进行化疗确实有效，而且有不良反应少的优点，应用前景广阔。
【总页数】2页(P240-240)
【关键词】三氧化二砷;化疗;原发性肝癌
【作者】马兴标;唐亨力;付留中
【作者单位】广东药学院附属第一医院肝胆外科;淮阳县人民医院外科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
【相关文献】
1.三氧化二砷经导管肝动脉化疗栓塞介入治疗中晚期原发性肝癌临床疗效及安全性观察 [J], 于翔;李刚;顾露;谢坪
2.胸腺肽α1联合三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌的疗效观察 [J], 高成广;陈日霞
3.三氧化二砷联合TACE治疗中晚期原发性肝癌疗效的meta分析 [J], 欧东;陈奕霖;付斯瑜;罗德红;屈天银;李曾
4.三氧化二砷介入治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效研究 [J], 邱从坤;汤日杰;王忠富;侯毅斌;周志鹏;陈国硕
5.三氧化二砷经导管肝动脉化疗栓塞介入治疗中晚期原发性肝癌临床疗效及安全性观察 [J], 卞晓山;王作志;宋智兴
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注射用三氧化二砷说明书
注射用三氧化二砷说明书【药品名称】通用名称：注射用三氧化二砷英文名称：Arsenic Trioxide for Injection汉语拼音：Zhusheyong Sanyanghua’ershen【成份】本品主要成份化学名称：三氧化二砷分子式：As2O3分子量：197.82CAS No.：1327-53-3辅料：甘露醇、甘油、碳酸氢钠【性状】本品为白色疏松块状物或粉末.【适应症】本品适用于急性早幼粒细胞白血病，原发性肝癌晚期。
【规格】5mg/瓶【用法用量】1、治疗白血病的用法用量成人每日一次，每次5~10mg（或按体表面积每次7mg/m2），用5%葡萄糖注射液或0.9%的氧化钠注射液500ml溶解稀释后静脉滴注3~4小时。
四周为一疗程，间歇1~2周，也可连续用药。
勿将本品与其它药物混合使用。
注射后勿存留残余本品以后继续使用。
儿童每次0.16mg/kg，用法同上。
2、治疗肝癌的用法用量：每日一次给药，每次7-8mg/m2，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml溶解稀释后静脉滴注3-4小时。
两周为一疗程，间歇1至2周可进行下一疗程。
【不良反应】本品的不良反应与患者个体对砷化物的解毒和排泄功能以及对砷的敏感性有关，出现的不良反应有：1、白细胞过多综合征：在As2O3缓解APL的过程中，部分患者出现外周备白细胞增多（为异常中幼粒细胞），此时可出现类似维甲酸综合征的表现。
因白细胞过多引起DIC加重或加重DIC、纤溶亢进、脑血管栓塞引起脑出血、肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征、浸润症状加重，如出现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病。
2、体液潴留：患者治疗时出现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等。
3、消化系统：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等为常见的不良反应，对症处理，停药后可消失。
一部分患者可出现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。
在巩固治疗的患者肝功能变化是温和的。
4、泌尿系统：急性肾功能衰竭较少见，可出现肾功能变化，一般停药后可恢复。
三氧化二砷-泊洛沙姆407缓释剂治疗裸鼠肝癌移植瘤的作用与机制
瘤 组 织 分 别 行 Ｈ 染 色 、Ｔ Ｎ ［法 检 测 、透 射 电镜 观 察 ， 对 比病 理 改 变及 肿 瘤 细胞 的凋 亡情 况 。 结 果 ：治 疗 后 Ａ Ｅ Ｕ Ｅ ｓＯ 一 Ｐ０ ４ ７组 裸 鼠肿 瘤 体 积 较 Ａ 组 和 Ｎ ｓＯ Ｓ组 明 显 缩 小 （ ０ ０ ） Ｐ＜ ． ５ ；两 治疗 组抑 瘤 率 分 别 为 ７ ％ 和 ４ ％ ；光 镜 下 各 治 疗 ２ ６
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三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡的初步研究
序三氧化二砷（简称ATO）作为一种常见的抗肿瘤药物，被广泛应用于多种肿瘤的治疗中。
然而，其对于肝癌细胞凋亡作用的作用机制一直备受关注。
本文将从初始研究的角度，探讨三氧化二砷在诱导肝癌细胞凋亡过程中的作用机制，以及对肝癌治疗的潜在价值。
一、三氧化二砷的起源与作用机制1. 三氧化二砷的来源及药理作用三氧化二砷是一种来源于矿产资源的天然物质，其药理作用主要体现在其对于肿瘤细胞的抑制和凋亡诱导作用上。
研究表明，三氧化二砷可以通过多种信号途径，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种肿瘤具有显著的抗癌作用。
2. 三氧化二砷在肝癌治疗中的应用现状近年来，三氧化二砷在肝癌治疗中的应用也备受关注。
一些临床研究发现，三氧化二砷能够抑制肝癌细胞的增殖和诱导凋亡，从而显示出潜在的抗肝癌作用。
二、三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡的初步研究1. 实验设计及方法针对三氧化二砷在肝癌细胞中的作用机制，我们进行了一系列初步研究。
通过细胞实验和动物实验，我们分别探究了三氧化二砷对肝癌细胞凋亡的影响，以及其在抑制肝癌生长中的作用。
2. 结果与讨论初步实验结果显示，三氧化二砷能够显著诱导肝癌细胞凋亡，并抑制肝癌细胞的增殖。
这为其在肝癌治疗中的潜在应用价值提供了实验基础。
我们还深入探讨了其可能的作用机制，包括调控凋亡相关蛋白的表达、干扰细胞信号传导途径等方面。
三、对于三氧化二砷在肝癌治疗中的深入理解1. 展望三氧化二砷在肝癌治疗中的应用前景基于我们的初步研究结果，我们认为三氧化二砷具有潜在的在肝癌治疗中的应用价值。
进一步研究将有助于揭示其具体的作用机制，并优化其在肝癌治疗中的应用方案。
2. 个人观点及总结作为研究人员，我对于三氧化二砷在肝癌治疗中的潜在应用充满信心。
我相信通过不懈努力，三氧化二砷将成为肝癌治疗的重要辅助药物，为肝癌患者带来新的希望。
结语通过我们对三氧化二砷在肝癌细胞凋亡的初步研究，我们对这一领域有了更深入的理解。
我们相信，未来的研究将进一步揭示其在肝癌治疗中的作用机制，并为具体的临床应用提供更为可靠的理论基础。
三氧化二砷治疗晚期原发性肝癌的临床观察
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三氧化二砷对肝癌细胞表达PTTGl和VEGF的影响及其意义
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三氧化二砷治疗原位移植肝癌的药效学研究
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三氧化二砷在肝癌的应用
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间（月）
复旦大学中山医院数据
三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细 胞甚至肿瘤干细胞（TSC）
传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞
As2O3通过PML下调，清除白血病干细胞
几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关
三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多
种肿瘤干细胞（TSC）
Ito K, Bernardi R, Morotti A et al. PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 2008;453:1072-1078.
三氧化二砷诱导多药耐药 肝癌细胞株R-HepG2凋亡
120
% cell survival
100 80 60 40 20 0 -20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 As O (μ M）
1day 3day 5day 7day
2 3 Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett.,2006
1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 3.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 35–39
三氧化二砷治疗原发性肝癌不良反应护理
三氧化二砷治疗原发性肝癌不良反应护理亚砷酸，是中药砒霜，能通过诱导肿瘤细胞分化和促细胞凋亡而起到抗肿瘤作用，为传统的毒性药品，其临床应用时引起的不良反应引起人们普遍关注，在治疗过程中及时发现亚砷酸的不良反应并做好相应护理尤其显得重要。
1 临床资料本组40例肝癌患者，男性32例，女性8例，平均年龄62岁。
2 药物不良反应的观察及护理亚砷酸的不良反应与患者个体对砷化物的解毒和排泄功能以及对砷的敏感性有关。
2.1消化系统2.1.1 肝肾功能损害：在亚砷酸治疗过程中可出现不同程度的肝功能损害，其中以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高最为敏感[1]。
同时也会导致谷草转氨酶（AST）、血清r-GT及血清胆红素升高等。
遵医嘱予保肝药物静脉滴注或口服，嘱病人多休息，观察有无巩膜黄染等症状，每周复查肝、肾功能一次，及时了解患者有无砷中毒和肝、肾功能损害。
2.1.2 胃肠道反应：患者用药第一天便可出现食欲减退、腹胀或腹部不适、恶心、呕吐及腹泻等症状，护理人员应及时安慰病人，告知此药胃肠道反应较轻，多在用药10天后逐渐减轻，同时遵医嘱予止吐药物处理，能有效缓解胃肠道反应。
饮食方面嘱病人少量多餐，进食清淡、易消化食物，以高蛋白、低脂肪、富含维生素饮食为主。
2.2血液系统亚砷酸较少出现骨髓抑制和外周血象（主要是白细胞）的下降。
在治疗中每周复查一次血常规，观察有无血红蛋白下降及白细胞减，对出现骨髓抑制的患者，除使用升血象的药物外，还应加强护理预防感染，注意监测生命体征变化，观察有无发热等异常情况[2]。
2.3 心脏毒性的监护亚砷酸注射液可引起心悸、胸闷、轻度心电图异常，严重者有心律失常发生，在使用中应注意观察病人有无心脏异常情况，严格控制输液速度和输液量，采用持续缓慢静脉滴注，保持滴数为20-40滴/分钟，输液过程中及时巡视，防止输液管折叠。
2.4神经系统毒性个别病人在静脉注射亚砷酸时，可出现头晕、目眩的症状。
在用药后10天左右出现多发性神经炎症状，表现为手足麻木、感觉迟钝，但不影响其正常活动，我们要向病人解释这是药物神经系统毒性反应，停药后即可消失，不必紧张。
肝脏区域灌注三氧化二砷治疗晚期肝癌的疗效分析
按 照 ＷＨＯ和 Ｎ Ｉ 癌药 急性 和亚 急性 毒性 表现及 其 分 Ｃ抗 级 标准 （９ １ ） １ ８ 年 进行 观察记 录 和判定 ， 为 ０ Ｉ期 。所有 患 分 ～Ｖ 者 每 周 查 血 常 规 评 价 血 液 学 毒 性 ， 时 记 录 肝 肾 功 能 、 功 同 心 能 及 临床 出现 的恶 心 、 吐 、 呕 乏力 、 腹胀 、 疼痛 、 发热 等症 状 。
２１ ０ ０年 ６月 收治 肝 癌患 者 ２ ７例 。 ７例 患者 均应 用 三氧 化 二砷 在 内的综 合 治疗手 段 ， 录 患者 的缓 解情 况 、 ２ 记 影像 学 、
生化 指 标及 生活 质量 改 善Байду номын сангаас 况 。 结 果 ：７例 患者 中 ６例 有 不 同程度 的缓 解 ，７例 疾病 稳定 ， ２ １ ４例疾 病进 展 死 亡 。其
全部 ２ ７例 患 者均 按 要求 完 成三 氧化 二 砷 ２个周 期 以上 的治 疗 ， 均 ３２个周 期 （ ～ 平 ． ２ ６个 周期 ） 按实 体瘤 客 观疗 效评 。 价标 准 判 断 ， Ｒ者 ６例 ， Ｃ者 １ Ｐ Ｎ ７例 ， Ｄ者 ４例 ，缓 解率 为 Ｐ ２ ． ， 者 收 益率 （ Ｃ Ｐ 为 ８ ．％， 解 时 间 ２ １ ２２ 患 ％ Ｎ ＋ Ｄ） ５２ 缓 — ３个 月 ｆ 中位 缓解 时 间 ４个 月 ） 。
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亚砷酸用途
亚砷酸是一种抗肿瘤药，主要用于治疗急性早幼粒细胞性白血病、晚期原发性肝癌等恶性肿瘤。
亚砷酸主要成分为三氧化二砷，呈无色澄明液体，味微咸，主要作用机制是通过调控癌相关基因的表达及阻碍细胞周期的进程等途径，发挥其抗癌的生物学效应，阻止细胞生长。
此外，亚砷酸还有以下用途：
亚砷酸盐通常作为酶的抑制剂用于酶学性质研究中，最常用的是作为二硫键还原酶的抑制剂，因其能与-SH特异性结合故能抑制二硫键还原酶的活性。
亚砷酸H₃AsO₃中含有各种类型的盐，但用来作为酶反应抑制剂的是砷酸钠（Na₃AsO₃）。
使用亚砷酸治疗时常见皮肤干燥、丘疹、红斑、色素沉着、恶心、腹胀、食欲减退等不良反应。
由于亚砷酸属于医疗用毒性药品，过量使用可能会引起中毒，需在专科医生指导下观察使用。
此外，孕妇禁止使用此药，哺乳期妇女用药时不宜哺乳。
三氧化二砷辅助治疗肝癌癌性疼痛的临床观察
三氧化二砷辅助治疗肝癌癌性疼痛的临床观察报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料将20__～20__年河南中医药大学第一附属医院临床收集伴有癌性疼痛的肝癌患者40例，分为治疗组和对照组，其中治疗组男性16例，女性4例，最小年龄44岁，最大年龄76岁，平均（57.0±6.3）岁，合并乙肝肝硬化患者16例，合并丙肝肝硬化患者4例，肝功能Child-Pugh分级A级3例， B 级17例，VAS评定中度疼痛12例，重度疼痛8例。
对照组患者20例，其中男性15例，女性5例，最小年龄46岁，最大年龄78岁，平均（60.0±5.8）岁，合并乙肝肝硬化患者17例，合并丙肝肝硬化患者3例，肝功能Child-Pugh分级 A级4例，B级16例，VAS评定中度疼痛12例，重度疼痛8例。
两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入选和排除标准入选标准：符合20__年版《原发性肝癌诊疗规范》的BCLC C期的原发性肝癌患者；符合癌性疼痛躯体痛的患者[7]；参照视觉模拟疼痛评分（VAS）评定，疼痛强度属于中、重度疼痛者。
排除标准：严重心血管疾病患者；呼吸系统及内分泌系统疾病患者；精神障碍患者；神经病变患者；血液系统疾病患者；肝功能Child-Pugh分级 C级患者。
1.3 治疗方法对照组：①对于未使用止痛药患者，先给予吗啡缓释片（美菲康，国药准字H10930001）10 mg，Q 12 h口服治疗，在治疗过程中出现VAS评分大于3分的疼痛按照剂量滴定增加幅度标准进行滴定[7]；②已经使用阿片类止痛药患者，将患者止痛药物与阿片类止痛药之间的换算关系[8]换算成吗啡缓释片，继续给予原剂量口服治疗癌性疼痛，并根据患者的疼痛程度调节吗啡的滴定剂量。
治疗组：①对于未使用止痛药患者，治疗方法同对照组，同时注射三氧化二砷15 mg/日；②已经使用阿片类止痛药患者，将患者止痛药物换算成吗啡缓释片，继续给予原剂量20%口服，同时注射三氧化二砷15 mg/日，并根据患者的疼痛程度调节吗啡的滴定剂量。
三氧化二砷抗肝癌理论与临床研究评析
三氧化二砷抗肝癌理论与临床研究评析燕忠生;李金田;何大伟【期刊名称】《中医药学刊》【年(卷),期】2003(21)7【摘要】三氧化二砷 (As2 O3 )是中药传统毒药 ,近年来国内外学者应用其治疗以急性早幼粒细胞白血病为主的恶性血液病和某些实体瘤 ,疗效显著 ,尤其是As2 O3 抗肝癌及胆囊癌的作用受到国内外肿瘤学界的广泛关注。
体内外研究发现其抗肿瘤的主要细胞学和分子学机理涉及到 :(1)诱导细胞凋亡和促进部分分化 ;(2 )降解某些特异性融合蛋白 ;(3)下调Bcl - 2蛋白的表达 ;(4 )下调线粒体跨膜电位△Ψm ;(5 )活化半胱氨酸蛋白酶Caspases等。
虽从多层次、多方面对As2 O3 抗肝癌的作用进行了大量的体内外实验 ,且证明了其对肝癌细胞的诸多作用机制 ,但对砷剂诱导肿瘤细胞凋亡信号传导途径、抑制增殖的靶分子仍有待深入 ;相对于体内外的实验研究 ,临床研究较少 ,缺乏严格、随机、双盲、对照的较大样本的临床研究 ;另外对具有抗肝癌作用的中药相互间是否有协同效应的研究及药物副作用的观察仍不够重视 ;这均需进一步研究。
【总页数】2页(P1094-1095)【关键词】三氧化二砷;抗癌;研究;综述【作者】燕忠生;李金田;何大伟【作者单位】兰州军区总医院中医科;甘肃中医学院;兰州军区联勤卫生部【正文语种】中文【中图分类】R931.27【相关文献】1.三氧化二砷抗肝癌作用的基础与临床研究进展 [J], 黄赞松2.三氧化二砷聚乙二醇-聚乳酸偶联人源抗血管内皮细胞生长因子受体2隐形纳米粒的抗肝癌机制探讨 [J], 殷香保;邬林泉;黄跃英;黄明文;王恺;周凡;余新3.叶酸修饰的三氧化二砷前药脂质体的构建及抗肝癌研究 [J], 朱晶晶;陈晓劼;姚文栋;魏颖慧;郑杭生;郑红月;朱志红;王彬辉;李范珠4.叶酸修饰的三氧化二砷前药脂质体的构建及抗肝癌研究 [J], 朱晶晶;陈晓劼;姚文栋;魏颖慧;郑杭生;郑红月;朱志红;王彬辉;李范珠5.三氧化二砷抗肝癌机制及其在肝癌治疗中的研究 [J], 杜佳航;陈栋;陈耀庭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
原发性肝癌应用三氧化二砷治疗的临床研究
ｓ ｎ ［］ ａ ｏ ｇ ， ０ ０ ２４ ３ ： ６ ． ｉ ｓ Ｊ ．Ｒ ｄ ｌ ｙ ２０ ， １ （ ） ７ １ ｏ ｉ ｏ ［ ］ Ｓ ｅｎＡ ， ｏｔ Ｊ ｈｄ ｅ Ｊ ｅ ａ．Ｃｙｔｅａｅｔ ２ ｈ ｅ Ｊ Ｐｓ ｎＧ ，Ｓｅ ｏｄＤ ， ｔ ｏ １ ｒ ｈｒｐｕｉ ｏ ｃ ａｌｔｎｏ ｌ ｅ ｔｍ ｒ［ ］ ｒ ｕｇ ２０ ， ０ ２ ： ７ ． ｂａｏ ｆ ｉ ｒｕ ｏｓＪ ．Ｂ Ｓｒ ， ０ ３ ９ （ ） ２ ２ ｉ ｖ Ｊ
［ ］ 林礼务 ， 以敉 ， 尚达 ， ． ３ 何 高 等 超声介 入元水酒 精量化治 疗肝癌的临床评价 ［］中国超声 医学 杂志 ， ０ ， ： ． Ｊ． ２ ３１ ４ ０ ９ ９ ［ ］ 陈敏华， ４ 严 昆， 杨 薇， 等．射频 消融治疗方 案对肝大 肿瘤的临床应用价值 ［］中华超声影像学杂志 ， ０ 。 ： ０ Ｊ． ２ ４１ １ ． ０ ３ ９ ［］ 陈 玲 ， ５ 刘景丰 ， 杨代兴 ， 射频消融毁损后肝脏病理形 等． 态变化的动态观察［］中西医结合肝病杂志 ， ０ ， ｐｌ６． Ｊ． ２ ３Ｓ ｐ：２ ０ ｕ ［ 收稿 日 ： ０ — ８ ０ 编校 ： 期 ２ ８ ０ —６ ０ 李晓飞 郑 英善 ］
［ 关键词 ］ 三氧化二砷 ； 原发性肝癌 ； 持续灌注 ； 治疗 ‘
Ｃｌ ｉａ ｔ ｄ ｆａ ｓ ｎ ｃ ｔ ｉｘ ｄ ｎ ｔ ｅ ｔ ｅ ｔ ｅ ｔｏ ｒｍ ａ ｙ ｈ ｐ ｔ ｃ ｌ ｌ ｒ ｉ ｃ ｌｓｕ ｙ ｏ ｒ ｅ ｉ ｒｏ ｉ ｅ ｉ ｈ ｒ ａｍ ｎ ｆｐ ｉ ｒ ｅ ａ ｏ ｅｌ ａ ｎ ｕ
三氧化二砷抑制裸鼠肝癌侵袭及转移的体内实验研究
肝脏部位 白色肿瘤组织块 ， 并可见肿瘤表 面红色粗 大 的肿 转 移结节 数 目
明显减少 ， 有显著性差异 （ ０ ０ ） Ｐ＜ ． １ 。免疫组化结果 ， 各组细胞均着色 ， 治疗组 Ｖ Ｇ 、 Ｏ －、 Ｆ ｌ 和 Ｃ ４ Ｖ Ｅ Ｆ Ｃ Ｘ２ ＨＩ—ｏ ｔ Ｄ ４ ６阳
唐 印华 ， 梁 桃 ， 国印 ， 尚 史立 军
（ 哈尔滨 医科大学第一临床 医学院 消化 内科 ， 黑龙江 哈尔滨 １００ ） ５ ０ １
『 要］ 目的 研究三 氧化二砷 （ ｓ０ ） 摘 Ａ ： ， 对裸 鼠肝 癌侵袭 及转移 基 因的影 响。方 法 建 立人肝 癌细 胞 系（ ｅ Ｂｌ 一 ７０ ） 鼠肝 癌模型 ， ４２ 裸 用不同剂量 Ａ ： ，治疗 ， ｓ０ 计算各组瘤体体积及瘤重 ， 计算瘤重抑制率 ； 瘤组织及双肺 病理组 肿
织 检 查 ， 察 肿 瘤 血 管 分 布 ， 转 移 结 节 计 数 ； 用 免 疫 组 化 检 测 肿 瘤 组 织 中 Ｖ Ｇ 、 Ｏ 一、 Ｉ－０ 和 Ｃ ４ Ｖ 观 肺 采 Ｅ Ｆ Ｃ Ｘ２ Ｈ Ｆ１【 Ｄ ４ ６的
表达情况。结果
Ａ ｓＯ 治疗组平均瘤重和瘤体积较对照 组明显减 低 ， 显著性差 异 （ ０ ０ ） 病 理结果 ， 有 Ｐ＜ ． １ ； 可见
第４ － ４卷 第 ５期 ２１ ００年 １ ０月
哈尔 滨 医 科 大 学 学 报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＨＡＲＢＩ ＭＥＤＩ Ｎ ＣＡＬ ＵＮＩ ＶＥＲＳＴ ＩＹ
Ｖｏ ． ４． ． １４ Ｎｏ ５
Ｏ ｔ． ０ ０ ｃ． ２ １
４ ７ ４
三 氧 化二 砷 抑 制 裸 鼠肝癌 侵 袭 及 转 移 的体 内实验 研 究
ｗ ｒ ｉ ｉｃｎ ｙｄｃｅｓｄｉ ｓＯ ｒｕ ｏ ｐ ｒｄｗ ｔ ｔｏｅｉ ｃｎ ｏ ｇｏ ｐ Ｐ＜０ Ｏ ） ｅｅｓ ｎｆ ａ ｔ ｅｒａｅ ｎ Ａ ２ ３ｇｏ ｐ ｃｍ ａｅ ｉ ｈ ｓ ｎ ｏ ｔ ｌ ｒｕ （ ｇ ｉ ｌ ｈ ｒ ． １ ．Ｗｈｔ ｉ ｅ
三氧化二砷对肝癌细胞增殖的影响
［ 摘
要 ］ 目的 ： 研究三氧化 二砷 （ ｓ０ ） Ａ ， 对肝癌 Ｓ ＭＭＣ一 ７ １细胞 的增殖抑 制作 用。方法 ： ７２ 应用 台盼蓝拒染法 、 Ｔ ＇ Ｍ Ｉ比色
法及细胞克隆形成试验 ， 研究 Ａ ｓ０ 对肝癌 Ｓ Ｃ一 ７ １ ＭＭ ７ ２ 细胞的增 殖抑制和细胞毒作用 。结果 ： ＳＯ 能显著抑 制肝癌 细胞的生 Ａ
Ｓ ＭＭＣ一７ ２ ．Ｍ ｅ ｈ ｄ Ｔ ｅ ｐ ｏｉ ｒ ｔ ｎ ｉｈ ｂ ｔ ｎ ａ ｄ ｃ ｔｔｘｃ ｏ ２ ｎ ｌ ｅ ａ ｃ ｒ ｃ ｌ ｌ ｅ— Ｓ ７１ ｔ ｏ ｈ ｒ ｌ ｅ ａｉ ｎ ｉ ｉ ｏ ｎ ｙｏｏ ｉ ｆＡｓ ０３ｏ ｉ ｒｃ ｎ ｅ ｅｌ ｉ ｆ ｏ ｉ ｖ ｎ ＭＭＣ ～７ ２１ ｗ ｒ ｔｄ ｅ ｉ ７ ｅ ｅ ｓｕ ｉｄ ｗ ｔ ｈ
Ｋｅ ｏ ｄ ：Ａｒｅ ｉ ｒ ｘｄ ｙＷ ｒｓ ｓ ｎ ｃ ｔ ｏ ｉｅ；Ｌ ｖ ｒｃ ｎ ｅ ；Ａ ｅ ｉａｓ Ｔｒａｍｅ ｔ ｉ ｉｅ ａ ｃ ｒ ｒ ｎ ｃ ｌ ； ｅ ｔ ｎ ｓ
１２ ％ ］ｗ ｓｌ ｅ ａ ａ ｗｔ ￣ ｏ ｓ０ ［ １ ． ±２２ ％ ］ （ ０ 叭）ａｄｍ ｃ ｗ ｒｈｎｔ ｔ ｆｈ ｏｔ ｒｕ ［ ３ ． ．） ａ ｏ ｒ ｈｎｔ ｔ ｉ １ ｍ ＶＬＡ ２ ３ （２ ３ ． ） ，Ｐ＜ ． ｗ ｔ ｈ ｈ ｎ ｕｈｌ ｅ ｔ ａ ｏ长 ，￣ ｏ ＬＡ ， ５ ｍ ｌ ｓ 抑制 程度明显强 于 １ ｍ Ｖ 。１５ ｍ ｌ Ｉ ／ ０ ￣ ｏ Ｌ ．Ｉ ｏ Ｌ和 １ ｍ ｌ ｓ ３ ￣ ／ ． ／ Ｉ ｏ ＬＡ 作用后 细胞克 隆形成率 分别 为（ ． １２ ％和 ￣ ０ １５± ． ）
（２ ３± ． ） ， １ ． ２ ２ ％ 明显低 于对照组 的（０ ０４ ． ） ，Ｐ＜ ． １ 。Ａ ２ ３ ３ ． ４ ２ ％ （ ０ ｏ ） ｓＯ 对肝癌细胞有较强 的细胞毒作用 ， － 且呈明显剂量和时 间依
注射用三氧化二砷说明书
注射用三氧化二砷说明书【药品名称】通用名称：注射用三氧化二砷英文名称：Arsenic Trioxide for Injection汉语拼音：Zhusheyong Sanyanghua’ershen【成份】本品要紧成份化学名称：三氧化二砷分子式：As2O3分子量：CAS No.：1327-53-3辅料：甘露醇、甘油、碳酸氢钠【性状】本品为白色疏松块状物或粉末.【适应症】本品适用于急性早幼粒细胞白血病，原发性肝癌晚期。
【规格】5mg/瓶【用法用量】1、医治白血病的用法用量成人每日一次，每次5~10mg（或按体表面积每次7mg/m2），用5%葡萄糖注射液或%的氧化钠注射液500ml溶解稀释后静脉滴注3~4小时。
周围为一疗程，间歇1~2周，也可持续用药。
勿将本品与其它药物混合利用。
注射后勿存留残余本品以后继续利用。
儿童每次kg，用法同上。
2、医治肝癌的用法用量：每日一次给药，每次7-8mg/m2，用5%葡萄糖注射液或%氯化钠注射液500ml溶解稀释后静脉滴注3-4小时。
两周为一疗程，间歇1至2周可进行下一疗程。
【不良反映】本品的不良反映与患者个体对砷化物的解毒和排泄功能和对砷的灵敏性有关，显现的不良反映有：1、白细胞过量综合征：在As2O3减缓APL的进程中，部份患者显现外周备白细胞增多（为异样中幼粒细胞），现在可显现类似维甲酸综合征的表现。
因白细胞过量引发DIC加重或加重DIC、纤溶亢进、脑血管栓塞引发脑出血、肺血管栓塞致使呼吸窘迫综合征、浸润病症加重，如显现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病。
2、体液潴留：患者医治时显现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等。
3、消化系统：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等为常见的不良反映，对症处置，停药后可消失。
一部份患者可显现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。
在巩固医治的患者肝功能转变是温和的。
4、泌尿系统：急性肾功能衰竭较少见，可显现肾功能转变，一样停药后可恢复。
三氧化二砷注射液治疗中晚期原发性肝癌15 例报告
定的临床诊断标准 [1 ] ;年龄在 33岁 ～75岁 ;有可测量和可评 价的客观观察指标 ;预计生存期 ≥2个月 ; KPS评分 ≥50分 ; 治疗前心 、肝 、肾功能基本正常 ;无砷类药物过敏史 ;对可观 察病灶在 6周内未进行抗肿瘤治疗 ;无手术或动脉介入治疗 指征 ,或介入治疗后失败出现新病灶者 ,获得患者和家属的 同意并签署知情同意书 。 1. 2临床资料
本组均为住院患者 ,共 15例 ,男 11例 ,女 4例 。全部经 临床诊断 、AFP及影象学依据确诊 ,按日本肝癌研究会分期 标准 , Ⅲ期 4例 , Ⅳ期 11 例 。全部病例 AFP均 > 20mg /L ,其 中 5例 > 400 mg/L , 3 例 > 1000 mg /L ,黄疸 3 例 ,腹水 2 例 , 肝功能异常 8 例 。初治 5 例 ,复治 10 例 。 KPS评分平均 60
采用 χ2 检验 ,以 P < 0. 05为差异显著 , P < 0. 01为差异 非常显著 。 2 结果 2. 1 近期疗效
全组 CR 0 例 , PR 3 例 ( 20% ) , NC 8 例 ( 53. 3% ) , PD 4 (26. 7% )例 ,其中先介入治疗后再静脉全身治疗 3 例病人 中 , PR 1例 , NC 1 例 , PD 1 例 。 KPS评分升高 20 分者 1 例 (6. 7% ) ,升高 10 分者 7 例 ( 46. 7% ) ,无变化者 5 例 ( 33. 3% ) ,下降 2例 (13. 3% ) 。 2. 2 毒副反应
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三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细 胞甚至肿瘤干细胞（TSC）
传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞
As2O3通过PML下调，清除白血病干细胞
几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关
三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多
种肿瘤干细胞（TSC）
Ito K, Bernardi R, Morotti A et al. PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 2008;453:1072-1078.
1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 3.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 35–39
残余肿瘤活性 9.5% 13.0% 44.5%
肿瘤平均生长比率Biblioteka 14.8%295.6%
794%
结论
经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中 无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（P >0.05）。 结论：
运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2 肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。
——Hye Jin Kim et.J Vasc Interv Radiol 2009
2011年突破性发现： 肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的 化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无 效—导致肿瘤复发、进展的重要原因 三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞 的敏感性—目前发现的唯一对肝癌干细胞有 作用的药物
内容
纳维雅®（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制
纳维雅®（注射用三氧化二砷）动物学实验
三氧化二砷治疗肝癌的机理
一、抑制VEGF的高表达 二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药
四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌
细胞凋亡
三氧化二砷以PML为靶点 清除LIC（白血病干细胞）
Curing APL:Differentiation or Destruction——Scott C.Kogan, Caner cell, 2009; 15(03),7-8(USA)
三氧化二砷治疗肝癌的机理
一、抑制VEGF的高表达 二、与化疗协同增效 三、抗肝癌细胞多药耐药
四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌
细胞凋亡
As2O3降低裸鼠人肝癌 转移模型肝移植瘤VEGF的表达
华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究. World Chin J Digestol ,2004 ,12(1):27-31
国外进展 二（2012，韩国首尔大学）
As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区
AS2O3动脉灌注组 (1 mL/kg) 总消融区 域（A） 肿瘤消融 区域（B） B/A（%） 156 ± 28.9 mm2 73 ± 19.7 mm2 47±10.5％ AS2O3静脉给药组 (1 mL/kg) 119±31.7mm2 50±19.4mm2 42±7.3％ RF组 92±17.4mm2 28±2.2mm2 32±5.6％ P值
2006年
1996年
1931年
2011年中国国家卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》中
－－三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获 得批准治疗肝癌的系统治疗药物。
内容
纳维雅®（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制
纳维雅®（注射用三氧化二砷）动物学实验
纳维雅®（注射用三氧化二砷）临床报道
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) Age-standardised incidence rates per 100,000 http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
术后累积生存率（%）
80 60 40 20 0
肝癌是一种全身性疾病
2009年
汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌 症患者的全身干预1 Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病2
Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即 已存在循环肿瘤细胞（CTC）3 WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4
— University of
Ulsan College of Medicine,Korea ，2009
As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切
三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死
AS2O3碘油乳剂高 AS2O3碘油乳剂低 碘油乳剂对照组 剂量组（5mg/kg） 剂量组（1mg/kg） （a图） （c图） （b图）
国外进展 二（2012，韩国首尔大学）
As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区
A
B
C
A. RF 前经肝动脉给药AS2O3(1 mL/kg) B. RF 前经耳缘静脉给药AS2O3(1 mL/kg) C. 单纯进行RF 消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤及消融区域。消融区域A组＞B组＞C组。
— Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201
Spanish consensus
Austrian consensus AFEF Prodige AASLD BASL 7 BSG
8 7 6
Spain Austria France US UK UK
5
EASL
9
EU
10
Italian guidelines
Italy
*Data from randomized controlled trials, controlled trials without randomization, cohort/case studies, uncontrolled retrospective studies, meta-analysis † Data from randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis
纳维雅®（注射用三氧化二砷）在
癌治疗新进展
黑龙江嘉通药业
肝
中国是肝癌发病重灾区
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
占全球病人的55%
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
三氧化二砷与PDD／ADM联合应用 显著提高抗肝癌效果
Wei Wang et al. Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma . World J Gastroenterol ,2001; 7(5):702-705
1
11
2010
2009 2009 2009 2008 2008 2005 2004 2003 2001 2001
All study types*
Mainly level 2A evidence (phase II, cohort/case studies & experience) All study types* All study types* All study types* & expert opinion/experience Expert opinion/experience All study types* & expert opinion/experience, Update in development Superseded by HUG guidelines (2009) All study types* & expert opinion/experience All study types*, Update in development together with EORTC -
纳维雅®（注射用三氧化二砷）临床报道
国外进展 一（2009，韩国蔚山大学）
As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切
高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：
a、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头） b、 经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头） c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。
肝癌诊疗指南
Organisation
中国卫生部 J-HCC APASL NCCN HUG 3
2
(2001 ～至今)
——肝癌诊疗规范（2011版）
Country
中国 Japan 亚太地区 US UK
4
Year
2011 2010
Evidence base
All study types† All study types†
60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明 显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、 手术技术等均有改善，但患者的生存率却未 有明显进步 1998-2008 1988-1997 1978-1987 1968-1977