项目名称三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略

项目名称：三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略

推荐单位：中华医学会

项目简介：

我国每年新发白血病4万多人，是青少年发病率最高的恶性肿瘤。其中急性早幼粒细胞性白血病（APL）是各型白血病中最为凶险的一型，以往的治疗方案疗效欠佳，患者死亡率高，5 年生存率只有23%-35%。国际上众多的血液病学、药学专家常年致力于寻找高效低毒的药物来治疗这一高危类型白血病。哈尔滨医科大学组织团队，基础与临床多年联合攻关，集中开展了三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病疗效、毒性反应发生机制及防治策略研究，主要科技创新如下：

1．国际上首次发现三氧化二砷（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞性白血病，并揭示了其心脏等毒性反应的发生机制，为临床安全合理用药提供了理论依据。我们团队张亭栋教授在70年代国际上首先发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病有效并率先应用于临床，先后获得5项发明专利。90年代获批为国家二类新药，挽救了数以万计患者的生命。1996年世界著名期刊《Science》高度评价了三氧化二砷的发现和应用。路甬祥院士在2000年《科学发展报告》中将三氧化二砷的发现评为中国百年十大发明之一。2007年Nature Medicine发表文章认为哈医大为人类的健康做出不可磨灭的贡献。但三氧化二砷在挽救无数白血病患者生命的同时，存在较大的毒性作用，如高白细胞血症和恶性心律失常，有死亡的报道，限制了其临床应用。对此哈尔滨医科大学组建了以周晋教授领衔的研究团队，在张亭栋教授、杨宝峰教授指导下，又进行了十余年的艰辛攻关，揭示了三氧化二砷毒性反应的发生机制。

（1）首次发现三氧化二砷抑制心肌细胞膜延迟整流钾电流，导致心脏QT间期过度延长，是致死性心律失常发生的重要原因。（2）首次揭示胞浆内钙浓度持续升高是三氧化二砷导致心肌细胞凋亡造成心脏毒性的重要原因之一。（3）首次揭示三氧化二砷使细胞膜上离子通道失衡进而产生心脏等毒性的机制。

2．提出了防治三氧化二砷毒性反应的新策略。

（1）国内外首次提出钙通道阻断剂维拉帕米及抗氧化剂可以作为三氧化二砷治疗APL的联合用药。应用后明显减少长QT间期综合征的发生，取得满意疗效。（2）首次发现心肌M3受体有望成为防治三氧化二砷毒性作用的新靶点。

3．国内外首创持续缓慢静脉输注法。解决了三氧化二砷心脏毒性及高白细胞血症的临床安全用药的科学难题。在不增加砷剂总量的前提下，持续缓慢静脉输注，延长了三氧化二砷促凋亡有效浓度维持时间，减少毒性反应。三氧化二砷是我校70 年代发明的目前我国获国际广泛认可的抗肿瘤药，其疗效确切，但毒性明显。本项目的完成从理论上揭示了三氧化二砷心脏等毒性反应的发生机制，首创的“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”解决了砷剂治疗白血病中的毒性反应的临床应用难点，已在国内推广应用（见应用证明），保证了用药安全，扩大了应用范围，挽救了更多患者的生命，取得良好的社会效益及经济效益。上述成果已编入我们人民卫生出版社研究生《药理学》教材。

主要完成人及技术贡献

周晋，发明了亚砷酸持续缓慢输注法，发现了亚砷酸对细胞膜离子通道及线粒体的影响，提出了心脏不良反应机制及防护策略，发现了不同细胞、不同组织对砷浓度及耐受性的差异，发明了亚砷酸缓释颗粒。

杨宝峰，课题主要设计者并主持完成课题。对三氧化二砷临床应用中存在的毒性

反应进行深入系统研究，发表系列研究论文，并提出有效的解决策略

张亭栋，亚砷酸注射液的主要发明人，是国际上最早应用亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的医学专家，迄今已有40年的临床经验。参与本项目的设计。为亚砷酸持续缓慢静脉输注法的建立和心脏不良反应研究打下了基础

杜智敏，主持自然科学基金项目，参与三氧化二砷诱导心肌细胞电生理改变及心脏M3受体在防治三氧化二砷心脏毒性的潜在靶点研究

孟然，完成了亚砷酸持续缓慢输注法基础和临床研究和验证，参与设计并验证了体外变化砷浓度干预方法，证实了砷剂对细胞膜L-型钙通道的影响。完成了膜片钳、激光共聚焦和细胞内砷浓度等检测。吕延杰，参与中三氧化二砷诱导心肌细胞凋亡研究，发现诱导心肌细胞凋亡机制。

李宝馨，参与三氧化二砷心脏毒性机制研究，发现HERG钾通道是三氧化二砷的作用靶点，抑制HERG/IKr电流是三氧化二砷导致致死性心律失常的重要原因。

单宏丽，参与三氧化二砷对心肌细胞钙通道的作用研究。

张卓，参与急性早幼粒细胞白血病细胞系-NB4细胞培养、药物处理、凋亡检测等实验工作。参与亚砷酸持续缓慢静脉输注法临床效果观察。

孙宏丽，参加项目中心脏M3受体激动对三氧化二砷诱导心脏毒性的治疗作用，为提出有效防治策略提供理论基础

李丽敏，参与不同细胞对砷耐受性的差异及亚砷酸给药新方法效果临床观察。蔡本志，参加项目中三氧化二砷诱导心肌细胞凋亡的研究

张勇，参与心脏M3受体心脏保护研究

潘振伟，主要完成三氧化二砷心脏毒性动物模型的建立，并参与心脏M3受体心脏保护研究。

白云龙，主要参与HERG钾通道的研究。

主要完成单位及创新推广贡献：

哈尔滨医科大学三氧化二砷是我校70年代发明的目前我国获国际广泛认可的抗肿瘤药，我校共获得发明专利6项，实用新型专利3项，并投资建厂生产亚砷酸注射液。三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病疗效确切，但毒性明显，包括高白细胞血症和心脏毒性，有应用后患者猝死的报道，限制了其临床应用。本项目的完成不仅从理论上揭示了三氧化二砷心脏等毒性反应的发生机制，发表研究论文50余篇，其中SCI收录代表性论文23篇，累计影响因子73.594，被引用500余次，更重要的是首创的“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”解决了砷剂治疗白血病中的毒性反应，该方法应用以来，极少见到因亚砷酸导致严重心脏毒性的患者。本项目通过了黑龙江省科技厅组织的科技成果鉴定，专家认为：“我们的项目体现了多个原创性发现，具有明显的临床应用和推广价值”。不仅极大地解决了临床治疗难题，提高了治疗效果，扩大了白血病患者应用范围，挽救了更多患者的生命，取得良好的社会效益及经济效益

推广应用情况

中国医学科学院北京协和医院、北京大学第一医院、北京大学人民医院、天津医科大学总医院、苏州大学附属第一医院等多家国内著名医院的血液内科率先证实了三氧化二砷持续缓慢静脉输注法的疗效，并进一步在全国推广。

项目曾获科技奖励情况

2013中华医学科技奖一等奖：三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略

2013 省长特别奖：三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病及相关研究

2005教育部提名国家科学技术进步奖一等奖：三氧化二砷持续缓慢静脉输注法