生产案例分析及建议

中药新药注册生产现场检查案例分析及建议

1、药品注册生产现场检查概述

药品注册生产现场检查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。

新药批准前的检查，即注册生产现场检查要求申报品种全动态生产，与GMP认证检查有较多相似之处，现场检查过程中发现的问题多数也为GMP方面的问题，但药品注册生产现场检查有其自身的特点，更注重生产过程的真实性和一致性，即申报品种处方和生产工艺与国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称“药审中心”)下发告知书(以下简称“告知书”)的一致性，注重是否具备新增品种相应的人员、厂房设施、设备(包括检验仪器和设备)，注重申报批量与实际生产设备的匹配性，注重是否给原有品种带来交叉污染的风险等。

2、中药制剂生产特点

中药制剂有其自身的特点:处方药味相对较多、各药材基原复杂、有效成分复杂、有前处理和提取工序、工艺过程相对复杂(分离、纯化)、制剂过程的不确定性、质量标准相对较低、生产周期相对较长。针对中药制剂的特点，注册生产现场检查时针对生产周期较长的品种会动态生产2个批次，即生产现场检查开始时前一批已生产过半，第二批从头开始生产，保证检查过程中2批动态生产能够连贯。抽样时，抽取生产出来的前一批产品。既节约时间，又能查看到全部的生产工序。检查过的中药新药制剂品种情况比较见表1。

从表1可以看出，中药新药通过审评的大多为6类，处方中药味相对不多，中药口服固体制剂的生产过程较化学药品增加提取、分离、纯化工艺，如提取挥发油、对挥发油进行包合，部分制剂纯化精制采用水提醇沉、超滤等工艺，为去除杂质，进一步提高制剂中有效成份的含量。

3、中药制剂注册生产现场检查过程中发现的

主要问题及分析

由于进行生产现场检查的品种均为多年前申报生产的品种，经过临床试验、审评及补充资料等过程，申报时认为相对比较先进或是普遍存在的生产工艺目前看来也存在一定的缺陷，如制粒时分为制粒、干燥、整粒3个步骤，部分工艺时限较长，如喷雾干燥4h，干法制粒5h。不仅浪费了过多的人力物力，还消耗了较多时间。现在普遍使用的一步制粒机，可大大提高生产效率。但企业迫于注册申报阶段，无法修改申报工艺。部分经审评后的工艺仍存在一定的不可操作性，如工艺参数只规定下限，而未规定上限，颗粒干燥工序“干燥24 h 以上”。部分企业为节约成本，申报的批量明显小于商业生产批量或是一个范围，动态生产时就需要权衡实际生产的条件，考虑批量是否在设备确认的范围内，不能一味地因为经济原因采取最小批量导致与生产设备不匹配而影响最终产品质量的问题。

现场检查时，由于企业相对重视，多数均会对申报品种事先多批次生产，故对于生产工艺相对比较熟悉，各生产工序也均能熟练操作，并针对新品种制

定了相关文件，从研发到生产的转移也相对较好，基本按照企业目前的质量管理体系进行管理。但由于存在地域性差异，不同企业的意识理念和管理水平也存在差异，生产现场检查时仍然会出现各类问题。发现问题情况如下:样品批量生产过程方面的问题最多，其次为厂房与设施、设备方面和原辅料包装材料方面，最后为质量控制实验室方面和机构和人员方面。

3. 1 关键人员不符合GMP要求，岗位培训欠佳

3.1.1 企业负责人和质量负责人发生变更，现场检查时未在当地省局进行备案。

3.1.2 质量受权人分管质量部、生产技术部、设备部。

3.1.3 对于新增品种的培训考核工作不到位

①生产和质量管理人员对药品注册法律法规培训不到位。②工艺验证前针对申报品种的培训无记录。③未对操作技能效果进行考核。④检验人员对申报品种处方中甘草的农残检验项目不熟练。

3.1.4 固体制剂车间洁净区人员洁净意识不强

①工作人员身着洁净服由洁净区来到一般区迎接，又回到洁净区进行后续操作。②直接接触干膏粉时，手套与洁净服之间手臂裸露。③操作人员头发掩盖不严。

3. 2 厂房与设施不合理，日常维护管理不到位，有对产品产生污染的风险

3. 2. 1 厂房设施存在不合理现象

①物流通道缓冲间缺少互锁装置，无压差计，且存在漏风现象。②称量间有前室，称量间相对于前室应为负压，但门向外开启。且称量间内设回风口，称量时吸尘罩打开，较大风量由该风口进人洁净区。③喷雾干燥间高效送风口距离侧下回风较近，洁净风的流向未经过喷雾干燥机。且该房间内的称量间无送风、排风装置。④洁净区内多处有水池，如更洁净服后手消毒间、总混间、包合间等。⑤化验室平面图中，阳性试验室与微生物限度室人流通道共用一更。⑥成品稳定性考察时贮存条件为阴凉，但企业实际无阴凉库，而将产品存

放于车间内。

3. 2. 2 空气净化系统方面存在问题

①空调初效过滤器标注更换日期与设施设备维护保养记录中该过滤器更换日期不一致。②记录臭氧发生器运行的同时，未记录当天的空调运行情况。③空调系统不能满足除湿要求，在洁净区内安装立式空调机。④空调系统再确认资料中显示未对洁净区内胶囊填充机辅机房进行监测。

3. 3 生产设备确认和验证过程不规范

3. 3. 1 设备性能确认资料中，提取罐的验证条件与实际温度控制范围不一致。

3. 3. 2 沸腾干燥制粒机进风口位于一般区，通过中效过滤器过滤进人沸腾干燥制粒机中。

3. 3. 3 挥发油提取器清洁规程只规定油水分离器的清洗，未规定蒸馏管路的清洗。

3. 3. 4 强力破碎机清洁标准操作规程未规定生产结束到清洁的间隔时限。

3. 3. 5 二维运动混合机清洁验证采用棉签擦试法取样，取样位置不明确，检测指标为外观和微生物限度，未检测有效物质残留量。

3. 4 物料管理欠缺，对于中药材或中药饮片的来源把关不严

3. 4. 1 与中药饮片供应商签订的质量保证协议中未对中药产地进行要求。

3. 4. 2 中药饮片库中炒酸枣仁有一袋标识产地为:吉林集安，与购销合同要求不一致，但人库验收、在库养护和抽验过程均未发现。

3. 4. 3 白芍发放出库经前处理，即破碎后重新人库，与原饮片，即破碎前使用同一个物料编码和放行单。

3. 4. 4 存放间存放3批肠溶明胶空心胶囊，物料台账未分批记录每批数量，只记录总量。