第10章-拟胆碱和抗胆碱药物(1)上课讲义
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拟胆碱药和 抗胆碱药 (修订)PPT课件
.
22
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
C2H5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
HOOC
毛果芸香碱的水解反应
H C CH2 CH2OH
酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱
样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可
以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，
临床仅用作治疗青光眼。 .
19
.
20
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
4.显硝酸盐的特征反应
学习目标
能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸 东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要 结构特点
能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
.
3
本章结构图
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药
胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗胆碱药
M受体阻断剂
N1 受 体 阻 断 药
.
5
第一节
拟胆碱药
.
6
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙 酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
.
7
相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应
拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
第10章 拟胆碱和抗胆碱药物
有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆 碱酯酶复能药( 碱酯酶复能药(Cholinesterase Inhibition of Organophosphates and Cholinesterase Reactivator) Reactivator)
复能
O RO P X R'O
磷酰化 + EH
O RO P E R'O
叔胺类 1. 二环丙醇胺类 2. 取代苯乙酸酯类 季铵类
1. 二环丙醇胺类
盐酸苯海索( hydrochloride) 盐酸苯海索(Benzhexol hydrochloride)
OH CH2CH2 N
. HCl
治疗震颤麻痹
�
酰基部分 O
1,2-亚乙基 季铵部分
+
R CH2 C O CH2 CH2 N
β α
三,乙酰胆碱酯酶抑制剂 Inhibitors) (Acetylcholinesterase Inhibitors)
治疗早老性痴呆症
早老性痴呆症(presenile dementia,又称 早老性痴呆症(presenile dementia,又称 Alzheimer' Alzheimer's disease, AD,阿尔茨海默病)是 AD,阿尔茨海默病)是 老年人群中常见和多发的智能障碍综合症 AD的病因迄今仍不清楚,但已知脑内胆碱 AD的病因迄今仍不清楚,但已知脑内胆碱 能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能 缺损的主要原因,因此胆碱能神经递质补 偿疗法是主要的研究方向[ 偿疗法是主要的研究方向[
第10章 拟胆碱和抗胆碱 10章 药物
(Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents)
拟胆碱药和抗胆碱药(药物化学课件)
一、非去极化型肌松药
作用机制：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，不激活受体，可竞 争性拮抗乙酰胆碱与与N2受体结合，使骨骼肌松弛。
氯化筒箭毒碱
泮库溴铵
是最早用于临床的甾类合成肌松药，其肌松作用强， 起效快(4～6min)，持续久(120～180min)，治疗剂 量时对心血管系统影响较小，现已作为大手术辅助 药的首选药物。
类
N2受体阻断剂
制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、
加快心率、扩大瞳孔等作用。临
床主要用于解痉止痛和散瞳。
一、颠茄生物碱类
阿托品
山莨菪碱
东莨菪碱
樟柳碱
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐 古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。
几种生物碱中枢作用强弱顺序
>
>
>
东莨菪碱
阿托品
樟柳碱
山莨菪碱
原因： 1、当分子结构中6，7位间有氧桥的存在（例如东莨菪碱
化学名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双 (氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物
氯
化
1、白色或几乎白色的结晶性粉末；
琥
珀
2、无臭，味咸，有引湿性；
胆
碱
3、极易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。
的
4、熔点为157～163℃。
物
理
5、本品水溶液呈酸性，pH约为4。
性
和樟柳碱），使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，使中 枢作用增强；
2、当6位或莨菪酸α位有羟基存在时（例如山莨菪碱和 樟柳碱，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。
典型药物-----硫酸阿托品
N CH3
OH O
拟胆碱药和抗胆碱药(药理学课件)
7.某女误服“对硫磷”后，被家属送来急诊，经洗胃处 理后转入病房。下列洗胃液错误的是（ ）
A.2%碳酸氢钠 B.温水 C.茶水
D.生理盐水
E.1：5000高锰酸钾
8.有机磷酯类中毒的解救药有（
A.肾上腺素
心肌 —————心率慢 （M受体） 瞳孔括约肌和睫状肌 ——缩瞳
支气管平滑肌 ————收缩
胆囊胆道
平滑肌
————排便排尿
骨骼肌血管 ——扩张
腺体 ————分泌增多 （M受体）
运动神经
释放乙酰胆碱 骨骼肌 ——收缩 （N受体）
小结：M样作用；N样作用。
03 M胆碱受体激动药——毛果芸香碱
一、简介
从毛果芸香属植物中提取的生物碱。 现能人工合成，水溶液稳定，常用硝酸盐。
二、药理作用
毛果芸香碱能直接激动M受体，产生M样作用，以对眼和腺体（汗腺、 唾液腺）的作用尤为明显。 1.对眼睛的作用 （1）缩瞳：能直接激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
4.毛果芸香碱的作用原理（ ） A、激动M受体 B、阻断M受体 C、激动N受体 D、阻断N受体 E、抑制胆碱酯酶
5.毛果芸香碱对眼的作用是（ ） A、缩瞳 B、降低眼压 C、调节麻痹 D、调节痉挛 E、升高眼压
6.新斯的明可以用于治疗（ ） A、重症肌无力 B、支气管哮喘 C、术后腹胀气 D、术后尿潴流 E、机械性肠梗阻
04 易逆性胆碱酯酶抑制药
一、简介
【作用机制】
胆碱酯酶抑制药（新斯的明）
乙酰胆碱
抑制 乙酰胆碱酯酶
水解
乙酸 胆碱
乙酰胆碱增多
（一）易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明、毒扁豆碱等
（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱（Acetylcholine ）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（nicotine ）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。
长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H ）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57，分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D 20 +80º～ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
拟胆碱药抗胆碱药课件
一、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE） 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE) 丁酰胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：
二、抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药作用(zuòyòng)机理
-拟胆碱药抗胆碱药
第十六页，共三十七页。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
• C 胃肠平滑肌兴奋 D 瞳孔括约肌收缩
-拟胆碱药抗胆碱药
第三十六页，共三十七页。
内容(nèiróng)总结
-拟胆碱药抗胆碱药
第十七页，共三十七页。
临床应用
1、重症肌无力。可改善(gǎishàn)肌无力，控制症状 2、腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速
4、非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量解救
不良反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻——Ｍ样症状
过量使用可致“胆碱能危象”，使肌无力加重
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者
使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
-拟胆碱药抗胆碱药
第三页，共三十七页。
• (2)降眼压 • 房水产生 及回流 (chǎnshēng)
-拟胆碱药抗胆碱药
第四页，共三十七页。
-拟胆碱药抗胆碱药
第五页，共三十七页。
• (3)调节(tiáojié)痉挛
• 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增 大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
透性好。
二、抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药作用(zuòyòng)机理
-拟胆碱药抗胆碱药
第十六页，共三十七页。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
• C 胃肠平滑肌兴奋 D 瞳孔括约肌收缩
-拟胆碱药抗胆碱药
第三十六页，共三十七页。
内容(nèiróng)总结
-拟胆碱药抗胆碱药
第十七页，共三十七页。
临床应用
1、重症肌无力。可改善(gǎishàn)肌无力，控制症状 2、腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速
4、非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量解救
不良反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻——Ｍ样症状
过量使用可致“胆碱能危象”，使肌无力加重
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者
使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
-拟胆碱药抗胆碱药
第三页，共三十七页。
• (2)降眼压 • 房水产生 及回流 (chǎnshēng)
-拟胆碱药抗胆碱药
第四页，共三十七页。
-拟胆碱药抗胆碱药
第五页，共三十七页。
• (3)调节(tiáojié)痉挛
• 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增 大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
透性好。
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药
• 结构与性质
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
（一）可逆性抗胆碱酯酶药
生物碱类： 临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大
毒扁豆碱 Physostigmine
N N
O O H3C HN C
具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢
*
N (C H 3 )3 B r
O C O N (C H 3 ) 2 溴化新斯的明 N e o s tig m in e B r o m id e
FD A 97 批 准
第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 O 不会象他克林那样引起肝毒性 疗效中等，不良反应少，服用方便
CH3 CH3 C N H CH3
FD A 97 批 准 第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病
雷沃斯的明 R iv a s tig m in e
（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂
胆碱酯酶磷酰化
N
胆 碱 酯 酶 抑 制 剂
第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 A lz h e im e rt's d e m e n d s F D A 9 3 年 批 准
NH2 他 克 林 T a c rin e OCH3 N OCH3 多萘培齐 D o n e p e z il(A ric e p t)
C 2H 5 N C 2H 5 O O
美 曲 磷 酯 ( 敌 百 虫 ) m e t r i f o n a t e R = C H ( O H ) C C l ( B a y e y ) 3
O H C O 3 O C H = C C l 敌 畏 2 敌 PR H C O 3 S C H C O N H C H 果 2 3 乐
有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱酯酶复活剂（解毒）
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药PPT优秀课件
7
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
17
胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
3
拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
4
胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
8
结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
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胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
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拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
4
胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
8
结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统
10拟胆碱药物和抗胆碱药物重难点提示
药物化学第10章（拟胆碱药和抗胆碱药）重、难点提示和辅导一、拟胆碱药的分类根据作用机制不同，可分为胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。
三、拟胆碱药重要的化学反应1．毒扁豆碱分子中含有酯基，水解生成毒扁豆酚后，被氧化为红色的依色林红。
NNCH 333CH 3NHCOO H 2ONNCH 333HO++CH 3NH 2CO 2¶¾±â¶¹·ÓOOCH 3CH 3CH 3NNÒÀÉ«ÁÖºì2．溴新斯的明在氢氧化钠溶液中加热水解，生成二甲氨基酚钠，再加入重氮苯磺酸试液，则生成红色的偶氮化合物。
NCOOCH 3CH 3N(CH 3)3+Br-NaOHNaON(CH 3)2NN SO 3NaNaON(CH 3)2四、抗胆碱药的分类根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为M 受体拮抗剂和N 受体拮抗剂。
六、抗胆碱药的重要反应1．阿托品分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较稳定，而在碱性溶液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。
N CH 3OOC CHCH 2OH 6H 5H 2ON CH 3+CH COOH 2OH ݹÝд¼Ý¹ÝÐËá2．氯琥珀胆碱分子中有酯键，易发生水解反应，水解产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。
CH 2COOCH 2CH 2N(CH 3)32COOCH 2CH 23)32Cl2CH 2COOH 2COOH+ 2HOCH 2CH 23)3Cl七、练习题。
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M2 中枢神经系统 引起心肌收缩力减弱、 较低脑区和心 心率降低、传导减慢 脏等周围效应 器组织
有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性 心病和心动过速 心律失常
M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性 道和膀胱平滑肌收缩、 手术后腹气胀、尿 呼吸道疾病，尿
括约肌松驰、瞳孔缩小、 潴留
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）又名氯 化氨甲酰胆碱， M和N胆碱受体 作用均很强，对
平滑肌作用强，
临床用于降低平
滑肌张力，治疗 青光眼。
O H2N O
N+(CH3)3 . Cl-
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有M样作 用而无N样作用
是M1受体的部分激动 剂和弱的M2受体拮抗 剂
治疗青光眼，解除有机磷中毒
毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不 易合成，且其水溶液很不稳定
CH 3N H CO O
H 3C
N N CH 3 CH 3 毒 扁 豆 碱
H 2O
H O
H 3C
N N CH 3
CH 3
毒 扁 豆 酚
对结构改造的提示
叔胺基替换成季铵基 可增强抗胆碱酯酶的 作用
AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱 能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能 缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补 偿疗法是主要的研究方向[
OH
H
NO
O
N CH3 . HBr
H
NH2
CH3O 加兰他敏
H2N 石杉碱甲
N 他克林
加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生 物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及 用于治疗AD。
失禁等
腺体分泌增加
M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
M5 大脑
孤儿受体[3]
缺乏特异性配基
N N1 N2
神经节
释放乙酰胆碱
神经骨骼肌接 头
治疗早老性痴呆症 治疗高血压
药物的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。
氨基甲酸酯基团
HO
CH 3 +NCH 2CH 3.BrCH 3
依 酚 溴 铵
Cl
CH 2CH3 CH 2+NCH 2CH 2N H CO . Cl-
CH 2CH3
2
安 贝 氯 铵
有机磷酸酯不可逆酶
抑制剂
+
N
(C
H
3)3B
r
-
(CH3)2NCOO
C H 3
C H 3
O N C H 3
O H
.H O O C
O
C O O H
O H
利 凡 斯 的 明 酒 石 酸 盐
多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新 药 ，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一 性
利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，与多奈 哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯 酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长
COOH HO
NH2 Ser
M e3N+ C H 2C H 2O H + A cO H Ch
Ser：丝 氨 酸 serine decarboxylase：丝 氨 酸 脱 羧 酶 choline N -methyltransferase：胆 碱 N-甲 基 转 移 酶 C h ：胆 碱 (ch o lin e) ACh： 乙 酰 胆 碱 ChAT： 胆 碱 乙 酰 基 转 移 酶 CoA： 辅 酶 AChE： 乙酰 胆碱酯酶
石杉碱甲（Huperzine A）能高度选择性地、可逆地抑制乙酰胆碱 酯酶，改善脑功能，对脑血管硬化， AD记忆障碍均有改善。
他克林（Tacrine）第一个AD治疗药物，对认知缺陷症状有惊人的 改善，但是肝脏毒 l
O N
多 奈 哌 齐 盐 酸 盐
C H 3 C H 3N
氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代
则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转 化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离， 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚 乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减 缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如 卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水 解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解， 也不易在胃肠道中水解，可以口服给药
乙酰胆碱受体分为两类： 一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体； 另一类对烟碱较为敏感，称N受体
亚型 M M1
分布
生理功能
大脑皮质、海 马、纹状体、 周围神经节和 分泌腺体
与传递神经元的兴奋冲 动有关，调节大脑的各 种功能，还调节汗腺、 消化腺体的分泌
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 治疗早老性痴呆症 治疗消化道溃疡
酰基部分 1,2-亚乙基 季铵部分
O
+
R CH2 C O CH2 CH2 N
β
α
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
治疗早老性痴呆症
早老性痴呆症（presenile dementia，又称 Alzheimer’s disease, AD，阿尔茨海默病）是 老年人群中常见和多发的智能障碍综合症
缓解或消除青光眼的 各种症状。
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
不稳定性：
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
匹鲁卡品
H2O/NaOH
CH2CH3
CH3
O
N
ONa OH N
毛果芸香酸钠
差向异构化
CH2CH3
O
CH3 N
O N
异匹鲁卡品
3. 烟碱样作用拟胆碱药
二、胆碱受体激动剂的构效关系 （Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists）
第10章-拟胆碱和抗胆碱药物(1)
+
M e3NCH2CH2OH Ch
+ Ac-S-CoA
choline N -m ethyltransferase
ChAT
M e3N+ C H 2C H 2O A c + C oA ACh
H2O AChE
H 2N C H 2C H 2O H
serine decarboxylase