第10章-拟胆碱和抗胆碱药物(1)上课讲义

酰基部分 1,2-亚乙基 季铵部分
O
+
R CH2 C O CH2 CH2 N
β
α
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
治疗早老性痴呆症
早老性痴呆症（presenile dementia，又称 Alzheimer’s disease, AD，阿尔茨海默病）是 老年人群中常见和多发的智能障碍综合症
AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱 能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能 缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补 偿疗法是主要的研究方向[
OH
H
NO
O
N CH3 . HBr
H
NH2
CH3O 加兰他敏
H2N 石杉碱甲
N 他克林
加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生 物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及 用于治疗AD。
M2 中枢神经系统 引起心肌收缩力减弱、 较低脑区和心 心率降低、传导减慢 脏等周围效应 器组织
有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性 心病和心动过速 心律失常
M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性 道和膀胱平滑肌收缩、 手术后腹气胀、尿 呼吸道疾病，尿
括约肌松驰、瞳孔缩小、 潴留
缓解或消除青光眼的 各种症状。
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
不稳定性：
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
匹鲁卡品
H2O/NaOH
CH2CH3
CH3
O
N
ONa OH N
毛果芸香酸钠
差向异构化
CH2CH3
O
CH3 N
O N
异匹鲁卡品
3. 烟碱样作用拟胆碱药
二、胆碱受体激动剂的构效关系 （Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists）
乙酰胆碱受体分为两类： 一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体； 另一类对烟碱较为敏感，称N受体
亚型 M M1
分布
生理功能
大脑皮质、海 马、纹状体、 周围神经节和 分泌腺体
与传递神经元的兴奋冲 动有关，调节大脑的各 种功能，还调节汗腺、 消化腺体的分泌
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 治疗早老性痴呆症 治疗消化道溃疡
第10章-拟胆碱和抗胆碱药物(1)
+
M e3NCH2CH2OH Ch
+ Ac-S-CoA
choline N -m ethyltransferase
ChAT
M e3N+ C H 2C H 2O A c + C oA ACh
H2O ห้องสมุดไป่ตู้ChE
H 2N C H 2C H 2O H
serine decarboxylase
石杉碱甲（Huperzine A）能高度选择性地、可逆地抑制乙酰胆碱 酯酶，改善脑功能，对脑血管硬化， AD记忆障碍均有改善。
他克林（Tacrine）第一个AD治疗药物，对认知缺陷症状有惊人的 改善，但是肝脏毒性较大
C H 3O C H 3O
. H C l
O N
多 奈 哌 齐 盐 酸 盐
C H 3 C H 3N
COOH HO
NH2 Ser
M e3N+ C H 2C H 2O H + A cO H Ch
Ser：丝 氨 酸 serine decarboxylase：丝 氨 酸 脱 羧 酶 choline N -methyltransferase：胆 碱 N-甲 基 转 移 酶 C h ：胆 碱 (ch o lin e) ACh： 乙 酰 胆 碱 ChAT： 胆 碱 乙 酰 基 转 移 酶 CoA： 辅 酶 AChE： 乙酰 胆碱酯酶
C H 3
C H 3
O N C H 3
O H
.H O O C
O
C O O H
O H
利 凡 斯 的 明 酒 石 酸 盐
多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新 药 ，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一 性
利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，与多奈 哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯 酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长
氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代
则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转 化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离， 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚 乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减 缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如 卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水 解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解， 也不易在胃肠道中水解，可以口服给药
治疗青光眼，解除有机磷中毒
毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不 易合成，且其水溶液很不稳定
CH 3N H CO O
H 3C
N N CH 3 CH 3 毒 扁 豆 碱
H 2O
H O
H 3C
N N CH 3
CH 3
毒 扁 豆 酚
对结构改造的提示
叔胺基替换成季铵基 可增强抗胆碱酯酶的 作用
氨基甲酸酯基团
HO
CH 3 +NCH 2CH 3.BrCH 3
依 酚 溴 铵
Cl
CH 2CH3 CH 2+NCH 2CH 2N H CO . Cl-
CH 2CH3
2
安 贝 氯 铵
有机磷酸酯不可逆酶
抑制剂
+
N
(C
H
3)3B
r
-
(CH3)2NCOO
失禁等
腺体分泌增加
M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
M5 大脑
孤儿受体[3]
缺乏特异性配基
N N1 N2
神经节
释放乙酰胆碱
神经骨骼肌接 头
治疗早老性痴呆症 治疗高血压
药物的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）又名氯 化氨甲酰胆碱， M和N胆碱受体 作用均很强，对
平滑肌作用强，
临床用于降低平
滑肌张力，治疗 青光眼。
O H2N O
N+(CH3)3 . Cl-
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有M样作 用而无N样作用
是M1受体的部分激动 剂和弱的M2受体拮抗 剂