第三章 毒理学

3）、易化扩散(facilitated diffusion) 又称为载体扩散(carrier diffusion) ：
•
系指化学毒物利用载体由高浓度侧经 生物膜向低浓度侧移动的过程。
易化扩散特点：
• • • • ①、顺浓度梯度转运； ②、不需消耗能量； ③、需利用载体； ④、生物膜具有一定的主动性与选择性。
• 包括下列类型： • 1）、吞噬作用(phagocytosis)和胞饮 作用(pinocytosis)： • 2）、胞吐 (exocytosis)：
二、吸收、分布和排泄
• （一）吸收（absorption) • 1、吸收的概念 • 吸收是指化学毒物从接触部位，通 常是机体的外表面或内表面(如皮肤、消 化道粘膜和肺泡)的生物膜转运至血液循 环的过程。
3.影响分布的主要因素 ：
• ①、流经器官或组织的血流量； • ②、器官或组织对化学毒物的亲和力 ； • ③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力 ； • ④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能 力。
4.毒物在组织中的贮存
• 概念：化学毒物经过分布以相对较高 的浓度集中地存在于某些组织、器官中 的现象称为蓄积。 • 蓄积的部位可能是化学毒物的主要毒 作用部位，称为靶器官。化学毒物对于 蓄积部位并未显示出明显的毒作用，这 些组织器官称为贮存库。
经呼吸道吸收的特点：
• ①、直接经肺静脉直接进入全身血液循 环并在全身组织器官分布； • ②、由于肺泡壁极薄，气体和蒸汽的化 学毒物在肺内的吸收较为迅速和完全经 肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。
影响化学毒物经呼吸道吸收的因 素：
• • • • ①、空气中外来化合物的浓度； ②、血／气分配系数； ③、血中的溶解度； ④、肺通气量和血流量。
2)、滤过(filtration) 又称水溶扩 散（aqueous diffusion） ：
• 滤过是化学毒物透过生物膜上亲水溶 性孔道的过程。借助于流体静压和渗透 压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之 被动转运。
• 经滤过进行被动转运的化合物多为分子 量小、不带电荷的极性分子如水、乙醇、 尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2 等气体分子。
体内常见作为贮存库的组织：
• • • • ①、脂肪组织； ②、骨骼组织； ③、肝脏和肾脏； ④、血浆蛋白质。
5.特殊屏障：
• 机体内有一些生物膜屏障，可阻止或 减少化学毒物进入某种组织器官，具有 重要的毒理学意义。但是这些屏障都不 能有效地阻止亲脂性物质的转运。 • ①、血脑屏障； • ②、胎盘屏障； • ③、其它如：血-眼屏障、血-睾屏障。
2、吸收途径：
• • • • 1）.经胃肠道吸收： 2）.经呼吸道吸收： 3）.经皮肤吸收： 4）.经其他途径吸收：
1）.经胃肠道吸收
• 胃肠道是化学毒物的主要吸收途径。许 多化学毒物可随同食物或饮水进入胃肠道 吸收。 • 一般化学毒物在胃肠道的吸收主要是通 过简单扩散，仅有少数物质的吸收是通过 吸收营养素和内源性化合物的专用主动转 运系统。 • 化学毒物在胃肠道的吸收可在胃肠道任 何部位进行，小肠是吸收的主要部位。
3）.经皮肤吸收：
• 某些化合物如有机磷农药、苯胺、 硝基苯、有机溶剂（四氯化碳、苯）等 可通过完整无损的皮肤吸收。 • 经皮肤吸收的主要机制是简单扩散。
影响化学毒物在皮肤吸收的因 素：
• ①、外来化合物分子量的大小、脂溶性 （脂/水分配系数）； • ②、皮肤角质层厚度、皮肤接触面积、 接触部位； • ③、环境的温度和湿度； • ④、化合物的浓度、粘稠度
影响பைடு நூலகம்学毒物经胃肠道吸收的因 素：
• • • • • • ①、胃肠道腔内pH； ②、化学毒物的pKa； ③、化学毒物的脂溶性； ④、胃肠道充盈程度； ⑤、胃肠道蠕动情况； ⑥、某些特殊生理状况。
2）.经呼吸道吸收
• 空气中的气体、挥发性液体的蒸汽和细 小的气溶胶（粉尘、烟、雾在空气中混 合物）状态的化学毒物都可经呼吸道吸 收，肺是呼吸道中的主要吸收器官。
4)、 其他途径吸收：
• 在毒理学动物实验中有时采用腹腔、 皮下、肌内和静脉注射进行染毒。
（二）分布（Distribution)
• 1.分布的概念 • 分布是指化学毒物通过吸收进入血液 和体液后，随血流和淋巴液分散到全身 各组织的过程。
2.分布的毒理学意义 ：
• 外源性化合物在体内并非均匀分布 于全身组织细胞，而是一种不均匀分布。 • 化学毒物经过初始分布后，随时间延 长可进行在分布。
③、经肺随呼出气排泄：
• ★在体温下优先以气态存在的物质，主 要经肺排泄。如C0、醇类等可通过简单 扩散经肺排出。 • ★化学毒物经肺排泄的速率与其吸收速 率成反比。 • ★血／气分配系数低的物质排泄快，血 ／气分配系数高的物质排泄慢。
④其他排泄途径：
• 随各种分泌物，如汗液、唾液、乳 汁、毛发等排出。 • 乳汁虽不是排泄毒物的主要途径，但 具有重要的毒理学意义。有些化学毒物 可经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛 乳转移至人
贮存库意义：
• ①、机体对急性中毒有一定保护作用，可减少 化学毒物到达靶器官的数量从而减弱其毒性作 用。 • ②、由于贮存库中的化学毒物与其在血液中的 游离态部分处于动态平衡，随着血液中游离化 学毒物的消除，贮存库中的相同物质会逐渐释 放到血液循环中来。这样，贮存库就成为了体 内不断释放化学毒物的来源，并可能引起毒性 反应。
第三章
毒物的生物转运
一、生物转运
• 概念： • 外来化合物在体内的吸收、分布和排 泄过程，统称为生物转运 (Biotransformation)。
生物转运的机理
主动转运(active transport) 简单扩散(simple diffusion)
生 物 转 运
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
②、经肝脏随同胆汁排泄：
• 经胆汁排泄是一个主动转运过程，也 是血液循环中的化学毒物进入消化道的 主要机制。
• 外源性化学物从胆汁排入小肠后有两条 去路： • ★随粪便直接排出体外 • ★肠肝循环
随粪便排出化学毒物的来源：
• • • • ①、与未吸收的食物混合； ②、胆汁排出； ③、肠内排泄； ④、肠道内菌群的生物转化。
2、主动转运(active transport)：
• 其特点是： • ①、可逆浓度梯度转运，故消耗能量； • ②、转运过程需要载体参加； • ③、载体有一定的容量； • ④、主动转运有一定的选择性； • ⑤、需要同一载体转运系统的两种结构 相似的化合物，可产生竞争抑制。
3、膜动转运(cytosis)：
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
1、被动转运(passive transport)
• 1）、简单扩散(simple diffusion) 又 称脂溶扩散(lipid diffusion) ： • 简单扩散是外来化合物在体内生物转 运的主要机理。外来化合物依其浓度梯 度差决定物质的扩散方向，即由生物膜 的浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩 散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中 止。
简单扩散过程的条件：
• ①、膜两侧存在浓度梯度； • ②、化学毒物必须有脂溶性； • ③、化学毒物必须是非电离状态。
简单扩散的特点：
• • • • ①、不消耗能量； ②、不需要载体； ③、不受饱和限速； ④、不受竞争性抑制的影响。
影响简单扩散的因素：
• • • • • ①、生物膜两侧浓度梯度差； ②、外来化合物在脂质中的溶解度； （可用脂／水分配系数表示） ③、外来化合物的电离或离解状态； ④、其他因素如分子大小与构象。
外源性 化合物
皮肤 肺
血液循环 白蛋白结合型 游离型
靶器官 （损伤作用
器官组织 （贮存）
消化道
肝
肾
肺
分泌腺
胆汁
尿
呼出气
乳汁 汗液
粪便
外源性化学物在体内的生物转运过程
（三）排泄(Excretion)
• 1．排泄的概念 • 排泄是指化学毒物及其代谢产物向 机体外转运的过程，是生物转运的最后 一个环节。 • 2．排泄途径 • ①、经肾脏排泄； • ②、经肝、胆排泄（粪便排泄）； • ③、经肺和其他途径排泄。
①、经肾脏随尿液排泄：
• • • • • 主要排泄机理： ★肾小球滤过、简单扩散 ★肾小管的重吸收 ★肾小管的主动分泌 其中简单扩散和主动转运更为重要
肠肝循环（enterohepatic ciculation ）
• 是指部分外源性化学物在生物转化 过程中形成结合物，并以结合物的形式 排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及 葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解， 则使外源性化学物又重新被吸收的过程。 • 毒理学意义：排泄速度减慢、延长 生物半减期、毒作用持续时间延长