胶囊剂的辅料选择及处方优化涂家生

胶囊剂的辅料选择及处方优化涂家生，Ph. D. 中国药科大学药剂学教授胶囊的分类由物性和外观：分为硬胶囊和软胶囊。前者可以填充固体、半固体和液体；后者主要填充液体或半固体。按药物释放特性可分为速释型、肠溶型和缓释制剂。

一、硬胶囊：市场正在扩大与片剂比：硬胶囊具有一定的特色1、生产较简单，可以直接填充胶囊；2 、辅料较少，可以减少辅料-药物相互作用；3 、临床研究便于制备双盲胶囊，有助于临床研究，故一类新药往往选择胶囊；4 、动物试验现在也有专门的PC 胶囊。硬胶囊的填充物的处方要求1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的药物尤其重要；2 、稳定：在放置过程中，内容物不应发生降解和物理性质变化；3 、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶解度大；4 、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成分的；5 、经济：价格便宜硬胶囊的填充过程称量、混合：达到足够的体积和流动性；如流动性不足，可以制颗粒；填充：有时需要预压：20N- 30N 压力, 而片剂的压力一般为3 x 104N ，因此，胶囊内容物的崩解性较好；包装：无特殊要求胶囊剂的常用辅料稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500 、玉米淀粉等。润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500 、甘氨酰基淀粉钠、海藻酸。润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有聚山梨酯80 、十二烷基硫酸钠等；甘露醇甘露醇又称D- 甘露糖醇，分子量182.17 ，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度约为蔗糖的0.4 倍，它具有多元糖醇的通性，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不提高血糖值，且不致龋齿。作为辅料：甘露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热原，如Pearlit ol PF ）、片剂填充剂（既可以作为制粒用，如Pearlitol C 系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备），在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用与易于吸湿的物料。甘露醇的性质物理性质：松密度：粉末0.43 、颗粒0.7 ；轻敲密度：粉末0.7 3 、颗粒0.8 ；真密度：1.51 。不易吸湿。流动性好化学性质：稳定无Milla rd 反应微晶纤维素微晶纤维素（MCC ）是能自由流动的结晶粉末（非纤维状的微粒子）。不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20% 的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等。流动性能良好，粒径越大流动性越佳，水分越低流动性越高。微晶纤维素的性质物理性质：休止角35-49o ，松密度：0.337 ；轻敲密度：0.478 ；真密度：1.51 。水分因规格不同会有所不同；化学性质：较稳定乳糖一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂。近年来，作为ODT 主要辅料和某些吸入剂辅料。有三种形式：α- 无水化物,α- 单水化物（也称α乳糖），β- 无水化物（也称β乳糖）。BP 乳糖为α- 单水化物，NF 指无水化物两种形式。商品乳糖主要是α- 单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%

时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1% ，0.1%-0.2% 的吸附水，而单水乳糖约含5% 结晶水，0.1% 的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。乳糖的性质物理性质：松密度：0.62 ；轻敲密度：0.94 ；真密度：1.552 。化学性质：潮湿条件(80 ％和80 ％以上的相对湿度)下易染霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard 缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10 ％无定型物，也有变色倾向。这种“棕色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能是由于5—羟甲基—2—糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。预胶化淀粉1500 预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直接可压性。一般来说，预胶化淀粉有5％游离直链淀粉，15 ％游离文链淀粉，80 ％未改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得。专门用于胶囊填充。预胶化淀粉1500 的性质物理性质：休止角40o ，松密度：0.586 ；轻敲密度：0.879 ；真密度：1.516 。化学性质：较稳定，无配伍禁忌。速释型硬胶囊的处方设计在胃液中，胶囊壳将在1-2 分钟内软化、溶解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性。由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入内容物中。通常要求胶囊在10 分钟内完全崩解。含量应均匀，迅速释放。胶囊内容物处方设计的重要因素与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。水分：通常胶囊壳中含1 3-16% 水分，内容物如果引湿，则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化。对于引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂。剂量：低剂量药物（小于2 5mg ），应考虑含量均匀度；对于剂量超过100mg 的药物，辅料使用较少，应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；剂量大于600mg 的药物，一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达到填充要求。胶囊内容物处方设计的重要因素溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的粒径应大于10mm. 而粒径大，可以导致溶出降低。因此，理想的粒径一般为10-150mm 。辅料的粒径应与主药相近。粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致流动性降低，使装量差异增大。此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁。胶囊内容物处方设计的重要因素润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响。对于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性。加入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降。对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作为填充剂，以提高制剂的稳定性。药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重。胶囊壳的选择胶囊壳的选择主要是指大小的选择。胶囊剂的内容物设计：体积二、肠溶胶囊的处方设计肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害；例如胰蛋白酶、NSAIDs 、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰