第五章烃化反应
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OH COOH C2H5Br,NaOH,C2H5OH
NN H
NH2 n-C4H9-HN
O C-O-CH-CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
O C-O-CH-CH2N(C2H5)2
丁卡因
OH COOH
NN (85%)
C2H5
丁卡因药效为普 鲁卡因的10倍
2、制备官能团转化的中间体 3、作为保护基、阻断基等
二、卤代烃类烃化剂
药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。 活性次序:
当R相同,活性：RI>RBr>RCl>RF 当X相同时:1)分子量小的RX > 分子量大的RX；
2)伯卤代烃>仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应, 生 成大量烯烃,不宜采用。
3)卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
③德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中 用酸水解可得到伯胺。
六亚甲基四胺的制备：
4NH3 + 6CH3CHO
(CH2)6N4 + 4H2O
环六亚甲基四胺 （乌洛托品）
抗菌药氯霉素中间体的合成:
N2 O (C2)H 6N4,C 6H5Cl 33~38℃ ,1h
N2 O
N2 O EtOH,HCl 33~35℃ ,5h
2）按烃化剂的种类分类
• 卤代烷 ： RX 最常用
O
• 硫酸酯、 芳磺酸酯 H OSO H
•醇
O
• 烯烃
• 醚类 O
• 环氧烷：发生羟乙基化
• CH2N2：很好的重氮化试剂
O
O
R OSO R+A r SO R
O
O
在药物合成中的应用
形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。
1、制备特定活性化合物
H
O
O
C OH CH3I , NaOH
OH COOCH3
中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条 件下也不易烃化。
多元酚的选择性烃化
Eg.
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。
2.氮原子上的烃化反应
合成胺类的主要方法之一
氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易 进行。 ⑴氨与卤代烃的反应
e g .C 3 -H CH-N C H 3 （ 7 O 0 % ） O C 3 -H H CC HO （ 7 O 0 % ）
Br
N 2H
②加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。
O
O
O
C
KOH,EtOH
NH
RX
NK 100~180du
N R HCl
200du
R
NH2
O
O
O
应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种 带伯卤代烃的取代基。
1. 氧原子上的烃化反应
⑴醇与卤代烃反应
威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作 用生成醚的反应。 催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。
主要影响因素
催化剂和溶剂： 强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。
催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH 溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂）
P Ph hCHO 2CC 2H NH(3 C )2H
苯 海 拉 明
前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；
后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟 基氢原子活性↑，在NaOH存在下即可顺利反应。
显然后一反应优于前一反应。
(2)酚与卤代烃的反应
酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高 收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。
卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季 铵盐)
-HX RX + NH3
+RX
RNH2 -HX
+RX
R2NH -HX
+RX
R3N
R4NX
伯胺的制备:
①使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。
N H 3 (过 量 )+R X R N H 2
非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF 、DMSO 无
水条件下
质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂 化，因此通常不用质子性溶剂。
醇的结构
该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加 入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。
第一节、烃化反应
一、概 述 定义:
有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。
分类： 1）按形成键的形式分类
被烃化物+ 烃化剂
产物Fra Baidu bibliotek
R-OH
(ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚；
R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。
O(C2)3 H N(C3)H 2
N N
CH 2C6H5
(57%)
Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:
中枢兴奋药甲 氯酚酯的中间体
特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易 形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。
Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨 酸甲酯，而不是羟基烃化产物。
常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。
R'
O + R X H OH R'
O + X R + H 2 O
消炎镇痛药苄达明的合成:
OH
Cl(C 2)3H N(C3)2H
N N
二甲苯,125~128℃,7h
CH 2C6H5 1-苄基-3-羟基吲哚钠
Eg:
C H 3 O N a + C l C H 2 C O O C H 3 C 6 H 4 3 ~ O 6 6 H ℃ , P ， H 8 3 ~ h 9C H 3 O C H 2 C 0 0 C H 3 （ 8 8 . 4 % ）
抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:
Ph
二 甲 苯
P P Ph h hC C H H B O rH ++ N C aO lC C H H 22 C C H H 22 N N (C (C H H 33 )2 )2NaOH,二甲苯
CO2B CrH
CO2N C 4(H C2)H 6 Br
CO2N C2HHC
德莱潘反应 优点:操作简便,原料价廉易得. 缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较 高的反应活性.
在RX中,R为:
Ar-CH2-,RCOCH2-,CH2=CH-CH2-, R-C C-CH2-
NN H
NH2 n-C4H9-HN
O C-O-CH-CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
O C-O-CH-CH2N(C2H5)2
丁卡因
OH COOH
NN (85%)
C2H5
丁卡因药效为普 鲁卡因的10倍
2、制备官能团转化的中间体 3、作为保护基、阻断基等
二、卤代烃类烃化剂
药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。 活性次序:
当R相同,活性：RI>RBr>RCl>RF 当X相同时:1)分子量小的RX > 分子量大的RX；
2)伯卤代烃>仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应, 生 成大量烯烃,不宜采用。
3)卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
③德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐，然后在醇中 用酸水解可得到伯胺。
六亚甲基四胺的制备：
4NH3 + 6CH3CHO
(CH2)6N4 + 4H2O
环六亚甲基四胺 （乌洛托品）
抗菌药氯霉素中间体的合成:
N2 O (C2)H 6N4,C 6H5Cl 33~38℃ ,1h
N2 O
N2 O EtOH,HCl 33~35℃ ,5h
2）按烃化剂的种类分类
• 卤代烷 ： RX 最常用
O
• 硫酸酯、 芳磺酸酯 H OSO H
•醇
O
• 烯烃
• 醚类 O
• 环氧烷：发生羟乙基化
• CH2N2：很好的重氮化试剂
O
O
R OSO R+A r SO R
O
O
在药物合成中的应用
形成 O-C, N-C和C-C键,合成中间体及药物。
1、制备特定活性化合物
H
O
O
C OH CH3I , NaOH
OH COOCH3
中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条 件下也不易烃化。
多元酚的选择性烃化
Eg.
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏。
2.氮原子上的烃化反应
合成胺类的主要方法之一
氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般氮烃化比氧烃化更易 进行。 ⑴氨与卤代烃的反应
e g .C 3 -H CH-N C H 3 （ 7 O 0 % ） O C 3 -H H CC HO （ 7 O 0 % ）
Br
N 2H
②加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。
O
O
O
C
KOH,EtOH
NH
RX
NK 100~180du
N R HCl
200du
R
NH2
O
O
O
应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种 带伯卤代烃的取代基。
1. 氧原子上的烃化反应
⑴醇与卤代烃反应
威廉逊反应:醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,与卤代烃作 用生成醚的反应。 催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。
主要影响因素
催化剂和溶剂： 强碱性物质的加入,使ROH转化亲核性↑,反应速度。
催化剂：醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH 溶剂: 过量醇 （既是溶质又是溶剂）
P Ph hCHO 2CC 2H NH(3 C )2H
苯 海 拉 明
前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；
后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟 基氢原子活性↑，在NaOH存在下即可顺利反应。
显然后一反应优于前一反应。
(2)酚与卤代烃的反应
酚的酸性比醇强,在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高 收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。
卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。 NH3分子中三个H均可被取代,产物为混合物(含伯,仲,叔胺及季 铵盐)
-HX RX + NH3
+RX
RNH2 -HX
+RX
R2NH -HX
+RX
R3N
R4NX
伯胺的制备:
①使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。
N H 3 (过 量 )+R X R N H 2
非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF 、DMSO 无
水条件下
质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂 化，因此通常不用质子性溶剂。
醇的结构
该反应中的ROH可以具有不同结构。 活性小的醇,须先与金属钠作用制成RONa,再烃化; 活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反应中直接加 入NaOH等碱(作为去酸剂),即可反应。
第一节、烃化反应
一、概 述 定义:
有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香型烃基等。
分类： 1）按形成键的形式分类
被烃化物+ 烃化剂
产物Fra Baidu bibliotek
R-OH
(ROH, ArOH), -OH中O上烃化，形成-OR醚；
R-NH2（NH3) -NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺； R-C 活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。
O(C2)3 H N(C3)H 2
N N
CH 2C6H5
(57%)
Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成:
中枢兴奋药甲 氯酚酯的中间体
特例：若酚羟基的的邻近有羰基存在时，羰基与羟基之间易 形成分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。
Eg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨 酸甲酯，而不是羟基烃化产物。
常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。 反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。
R'
O + R X H OH R'
O + X R + H 2 O
消炎镇痛药苄达明的合成:
OH
Cl(C 2)3H N(C3)2H
N N
二甲苯,125~128℃,7h
CH 2C6H5 1-苄基-3-羟基吲哚钠
Eg:
C H 3 O N a + C l C H 2 C O O C H 3 C 6 H 4 3 ~ O 6 6 H ℃ , P ， H 8 3 ~ h 9C H 3 O C H 2 C 0 0 C H 3 （ 8 8 . 4 % ）
抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法:
Ph
二 甲 苯
P P Ph h hC C H H B O rH ++ N C aO lC C H H 22 C C H H 22 N N (C (C H H 33 )2 )2NaOH,二甲苯
CO2B CrH
CO2N C 4(H C2)H 6 Br
CO2N C2HHC
德莱潘反应 优点:操作简便,原料价廉易得. 缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RX有较 高的反应活性.
在RX中,R为:
Ar-CH2-,RCOCH2-,CH2=CH-CH2-, R-C C-CH2-