结核病耐药机制及药物选择
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Kim SJ. Eur Respir J 2005;25:564-9
取决于 a)临界浓度 b) the critical resistant proportion for isoniazid (INH) using probably susceptible (-----; n=99) 和可能耐药菌株 (实线;
抗结核药物分组
分组
第1组：一线口服药物
第2组：注射药物 第3组：氟喹诺酮类药物
药物
第4组：口服抑菌二线药物
第5组：疗效尚不明确的药物（世 界卫生组织不推荐将这些药物常规 用于耐多药结核病患者）
WHO/HTM/TB/2008.402:1-247
耐多药结核病的治疗策略
• 标准化治疗：以耐药监测数据为基础，数据来源于具有代表 性的病人群体
大剂量异烟肼辅助疗法用于治疗耐多药结核病的随机对照试验
• 调整潜在的混杂因素后，服用大剂量异烟肼的病人 • 痰转阴的速度要比没有服用大剂量异烟肼的病人快2.38倍（95%CI 1.45–3.91, P 0.001） • 6个月时痰转阴的可能性高出2.37倍（95%CI 1.46–3.84, P 0.001）
KPS=Probably susceptible Korean strains; BPR=Probably resistant British strains; HKPS=Probably susceptible Hong Kong strains
Slide courtesy: Kim SJ
导致二线抗结核药物敏感性试验可靠性差的因素
• 比较最低抑菌浓度 – 可能敏感（PS）的菌株,从没有接受过治疗的患 者 – 可能是耐药（PR）的菌株, 来自采用含有相应 化疗药物的化疗方案而显然治疗失败的病人
➢ 在可能敏感（PS）菌株和可能是耐药（PR）菌株 中，要确定浓度在累积易感百分比中具有非常大 的差异
Kim SJ. Eur Respir J 2005;25:564-9
PS
?
Break point
PR
菌 株 频 率
Slide courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
结核病药敏试验的现实
• 对耐药菌株和敏感菌株的鉴别能力，异烟肼和利 福平比其他药物更可靠
• 由于从理化测试环境不稳定造成的技术变化，开 发一个DST方法能够100％的区分出耐药和敏感菌 株是不可行的
• 耐多药（MDR，Multi-drug resistance）：结核病人感染的结核 杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。
广泛耐药结核病
• 广泛耐药结核病（XDR -extensively drug-resistant） 指除了至少对异烟肼和利福平耐药外还对一种氟 喹诺酮药物和一种二线注射剂（丁胺卡那霉素、 卡那霉素或卷曲霉素）具有耐药性的结核病
结核病的药敏试验:方法和结果的可靠性
• 可靠性: 除了异烟肼和利福平以外，大多数抗结核 药物达不到可接受的水平
• 可靠性差的原因 – 与临床反应的相关性较弱 – 测试程序复杂和脆弱性，且缺少标准化导致可 重复性较差
Kim SJ. Eur Respir J 2005;25:564-9
药敏试验的耐药标准
两个不同实验室乙胺丁醇的临界浓度的比较
(采用绝对浓度法在L-J培养基上做的实验)
Cumulative percentages Cumulative percentage of strains
100
90
80
70
60
41.9 38.8
50
40
30
KPS(104 strains)
HKPS(333 strains)
INH RMP
CFX
ETH OFX
EMB
SM P. Eur Respir J 2005;25:564-9
一线抗结核药物
• 耐多药/广泛耐药结核病治疗可能需要乙胺丁醇和吡嗪酰 胺，但它们的疗效会因地区的不同而不同。
• 异烟肼可能会起作用，尤其是在大剂量的情况下
– 低剂量的异烟肼和乙硫异烟胺可能会出现交叉耐药的情况
• 经验性治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及来源于具 有代表性的病人群体的耐药监测数据
• 个体化治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及个人药敏 试验结果。
耐多药结核病个体化治疗
• 确保药敏试验的质量。 • 药敏试验出结果时间短（否则耐药模式可能发生改变）。 • 详细的既往抗结核治疗史，尤其是既往二线抗结核药物治疗。 • 接受药敏试验结果解释与治疗方案设计方面的良好培训。
– 链霉素 3.8×10-6
– 利福平 3.1×10-8 – 乙胺丁醇 0.5×10-4
David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4
• 细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大
• 空洞内的活菌数量可能超过108
选择压力与耐药的产生
耐药突变菌株
敏感菌株
再生长过程中出现亚抑菌药物浓度
20
BPR(124 strains)
BPR(106 strains)
10
0
0 1.4 2 2.8 4 5.6 8
16
Minimal inhibitory concentrations(mcg/ml)
100
PS(234 strains)
90
PR(169 strains)
80
70
60
50
40
61.4
30
非病人 假阳性B 真阴性D
B+D
合计 A+B C+D A+B+C+D
可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度下 耐药菌株可能受到抑制
可能敏感菌株 (PS)
Break
菌
point
株
的
频
率
可能耐药菌株(PR)
Slide Courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
可能敏感菌株/可能耐药菌株 在不同药物浓度下受到抑制的频率
耐药种类分类
依据：结核菌或结核病人对耐受药物的种类或数量角度
• 单耐药（mono-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被 证实对一种一线抗结核药物耐药。
• 多耐药（poly-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证 实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物 耐药。
n=117)
Korean Institute of Tuberculosis: Drug susceptibility testing on mycobacteria by the proportion method. Research report,1994.
Cumulative percentages
• 初始耐药(IDR，initial drug resistance):原发性耐药与未发现的获得性耐 药统称为初始耐药。因询问结核药用药史不易完全准确，故无用药史 的原发耐药中可能混有一些有用药史者。因此，通常情况所获得或按 WHO标准所得原发耐药实际应为初始耐药。
• 新发病人中患者的耐药性： 流调术语
利福平敏感性累积分布 (采用绝对浓度法和比例法在L-J培养基上做的实验)
100
RIFAMPICIN
90
80
70
PS(99 strains)
PR(108 strains)
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
Minimal inhibitory concentrations
(mcg/ml)
85.8
• 获得对链霉素耐药性的分离菌通常对卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉 素敏感。
• 极个别的菌株会发生显著的单步突变，获得对链霉素和卡那霉素的耐药 性，不过尚不明确其分子机制
World Health Organization. Policy guidance on drug-susceptibility testing (DST) of second-line antituberculosis drugs. 2008
可注射用抗结核药物
WHO Guidelines, 2006
氨基糖甙类和/或多肽类的交叉耐药性
• 与氨基糖甙类和环肽耐药性有关的基因型是重叠的
• 获得对卷曲霉素耐药性的分离菌通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感。 一少部分可能对卡那霉素具有耐药性，更少的一部分可能对丁胺卡那霉 素具有耐药性。
• 获得对丁胺卡那霉素耐药性的分离菌基本上总是与对卡那霉素和卷曲霉 素的耐药性有关
1. 体外耐药标准可能反映不了临床反应 2. 不同理化环境下二线药物的脆弱性 3. 环丝氨酸、乙胺丁醇、环丙沙星、氧氟沙星和乙
硫异烟胺的血清峰值接近最小抑菌浓度：很难区 分敏感和耐药
Kim SJ. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:1157-8.
抗结核药物近似平均血清峰值与最低 抗抑菌浓度比
20
10
0
0
1.4
2
2.8
4
Minimal inhibitory
concentrations(mcg/ml)
KIT study
KPS=Probably susceptible Korean strains; BPR=Probably resistant British strains; HKPS=Probably susceptible Hong Kong strains
结核病耐药机制及药物选择
天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性
• 结核分枝杆菌是唯一对吡嗪酰胺敏感的细菌，其他分
枝杆菌和非分枝杆菌本质上都具有耐药性。
• 牛型分枝杆菌菌株对吡嗪酰胺和对氨水杨酸天然具有
耐药性。
在未经选择的结核分枝杆菌菌群中出现耐药突变的可能性
• 变异反应试验中突变比例最高的是 – 异烟肼 3.5×10-6
交叉耐药：异烟肼和乙硫异烟胺
• 低级耐异烟肼菌种往往也耐乙硫异烟胺 • 高级耐异烟肼菌种对乙硫异烟胺更为敏感
• 丙硫异烟胺和乙硫异烟胺在结构上很相似，但尚 不清楚它们与异烟肼是否具有相同的交叉耐药模 式
Moulding T. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:1102
利福霉素药物的交叉耐药性
• rpoB是对结核分枝杆菌依赖于DNA的RNA聚合酶的b-亚单 位进行编码的基因
• rpoB等位基因特异性突变诱发对所有利福霉素药物的交叉 耐药性
• 所有利福霉素药物都有很高的交叉耐药性
利福平与利福布丁的交叉耐药性
• 地点：土耳其伊斯坦布尔 • 所有的利福平敏感菌株也对利福布丁敏感 • 25株利福平耐药菌株中有3株（18%）对利福布丁敏感
可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度中 耐药菌株可能受到抑制
可能敏感 菌株(PS）)
可能耐药 菌株(PR)
菌
株
的
Break
频
point
率
Slide courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
流行病学理论与临床医学经验思维的分歧
实验室结果 阳性 阴性 合计
病人 真阳性A 假阴性C
A+C
RIFAMPICIN
85.6
Critic Critic
conc prop
'0
40 1% '0.01 '0.1
'0.5
'1.0
'5.0
'50.0
Resistant proportions (%) at 40 mcg/ml of RIF
最小抑菌浓度（mcg/ml）
Slide courtesy: Kim SJ
• 可能会出现对乙胺丁醇耐药性的过度诊断 – 突变和耐药性程度
• 体外试验： – 可能会促进主要药物的渗入
• 在临床试验中防止对主要药物出现获得性耐药
Slide courtesy : Van Deun A 幻灯片来源：Van Deun A
耐多药结核病的一线药物的采用
• 除二线药物外，考虑采用异烟肼、乙胺丁 醇和吡嗪酰胺治疗耐多药结核病
Uzun M, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:164-5.
吡嗪酰胺
• 吡嗪酰胺的药敏试验很难进行
• 现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺 具有耐药性，但频率不一
• 如果没有出现不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中 加入吡嗪酰胺
在耐多药结核病治疗方案中加入乙胺丁醇
药物A亚抑菌药物浓 度期间的重新生长
活杆菌 的数量
耐A的突变株
杀菌阶段
重新生长
耐药的阶段分类
依据：病人确定耐药之前是否进行过抗结核治疗 • 原发耐药(PDR，primary drug resistance)∶WHO耐药监测指南的定义则
是∶未用过抗结核药，或用药<1月，其结核菌耐任一抗结核药者。
• 获得性耐药(ADR，acquired drug resistance):WHO指南定义则是∶用过抗 结核药时间≥1月，结核菌耐任一抗结核药者。是用药后产生的耐药， 故称获得性耐药，反映当前结核病治疗管理的质量。
取决于 a)临界浓度 b) the critical resistant proportion for isoniazid (INH) using probably susceptible (-----; n=99) 和可能耐药菌株 (实线;
抗结核药物分组
分组
第1组：一线口服药物
第2组：注射药物 第3组：氟喹诺酮类药物
药物
第4组：口服抑菌二线药物
第5组：疗效尚不明确的药物（世 界卫生组织不推荐将这些药物常规 用于耐多药结核病患者）
WHO/HTM/TB/2008.402:1-247
耐多药结核病的治疗策略
• 标准化治疗：以耐药监测数据为基础，数据来源于具有代表 性的病人群体
大剂量异烟肼辅助疗法用于治疗耐多药结核病的随机对照试验
• 调整潜在的混杂因素后，服用大剂量异烟肼的病人 • 痰转阴的速度要比没有服用大剂量异烟肼的病人快2.38倍（95%CI 1.45–3.91, P 0.001） • 6个月时痰转阴的可能性高出2.37倍（95%CI 1.46–3.84, P 0.001）
KPS=Probably susceptible Korean strains; BPR=Probably resistant British strains; HKPS=Probably susceptible Hong Kong strains
Slide courtesy: Kim SJ
导致二线抗结核药物敏感性试验可靠性差的因素
• 比较最低抑菌浓度 – 可能敏感（PS）的菌株,从没有接受过治疗的患 者 – 可能是耐药（PR）的菌株, 来自采用含有相应 化疗药物的化疗方案而显然治疗失败的病人
➢ 在可能敏感（PS）菌株和可能是耐药（PR）菌株 中，要确定浓度在累积易感百分比中具有非常大 的差异
Kim SJ. Eur Respir J 2005;25:564-9
PS
?
Break point
PR
菌 株 频 率
Slide courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
结核病药敏试验的现实
• 对耐药菌株和敏感菌株的鉴别能力，异烟肼和利 福平比其他药物更可靠
• 由于从理化测试环境不稳定造成的技术变化，开 发一个DST方法能够100％的区分出耐药和敏感菌 株是不可行的
• 耐多药（MDR，Multi-drug resistance）：结核病人感染的结核 杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。
广泛耐药结核病
• 广泛耐药结核病（XDR -extensively drug-resistant） 指除了至少对异烟肼和利福平耐药外还对一种氟 喹诺酮药物和一种二线注射剂（丁胺卡那霉素、 卡那霉素或卷曲霉素）具有耐药性的结核病
结核病的药敏试验:方法和结果的可靠性
• 可靠性: 除了异烟肼和利福平以外，大多数抗结核 药物达不到可接受的水平
• 可靠性差的原因 – 与临床反应的相关性较弱 – 测试程序复杂和脆弱性，且缺少标准化导致可 重复性较差
Kim SJ. Eur Respir J 2005;25:564-9
药敏试验的耐药标准
两个不同实验室乙胺丁醇的临界浓度的比较
(采用绝对浓度法在L-J培养基上做的实验)
Cumulative percentages Cumulative percentage of strains
100
90
80
70
60
41.9 38.8
50
40
30
KPS(104 strains)
HKPS(333 strains)
INH RMP
CFX
ETH OFX
EMB
SM P. Eur Respir J 2005;25:564-9
一线抗结核药物
• 耐多药/广泛耐药结核病治疗可能需要乙胺丁醇和吡嗪酰 胺，但它们的疗效会因地区的不同而不同。
• 异烟肼可能会起作用，尤其是在大剂量的情况下
– 低剂量的异烟肼和乙硫异烟胺可能会出现交叉耐药的情况
• 经验性治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及来源于具 有代表性的病人群体的耐药监测数据
• 个体化治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及个人药敏 试验结果。
耐多药结核病个体化治疗
• 确保药敏试验的质量。 • 药敏试验出结果时间短（否则耐药模式可能发生改变）。 • 详细的既往抗结核治疗史，尤其是既往二线抗结核药物治疗。 • 接受药敏试验结果解释与治疗方案设计方面的良好培训。
– 链霉素 3.8×10-6
– 利福平 3.1×10-8 – 乙胺丁醇 0.5×10-4
David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4
• 细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大
• 空洞内的活菌数量可能超过108
选择压力与耐药的产生
耐药突变菌株
敏感菌株
再生长过程中出现亚抑菌药物浓度
20
BPR(124 strains)
BPR(106 strains)
10
0
0 1.4 2 2.8 4 5.6 8
16
Minimal inhibitory concentrations(mcg/ml)
100
PS(234 strains)
90
PR(169 strains)
80
70
60
50
40
61.4
30
非病人 假阳性B 真阴性D
B+D
合计 A+B C+D A+B+C+D
可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度下 耐药菌株可能受到抑制
可能敏感菌株 (PS)
Break
菌
point
株
的
频
率
可能耐药菌株(PR)
Slide Courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
可能敏感菌株/可能耐药菌株 在不同药物浓度下受到抑制的频率
耐药种类分类
依据：结核菌或结核病人对耐受药物的种类或数量角度
• 单耐药（mono-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被 证实对一种一线抗结核药物耐药。
• 多耐药（poly-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证 实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物 耐药。
n=117)
Korean Institute of Tuberculosis: Drug susceptibility testing on mycobacteria by the proportion method. Research report,1994.
Cumulative percentages
• 初始耐药(IDR，initial drug resistance):原发性耐药与未发现的获得性耐 药统称为初始耐药。因询问结核药用药史不易完全准确，故无用药史 的原发耐药中可能混有一些有用药史者。因此，通常情况所获得或按 WHO标准所得原发耐药实际应为初始耐药。
• 新发病人中患者的耐药性： 流调术语
利福平敏感性累积分布 (采用绝对浓度法和比例法在L-J培养基上做的实验)
100
RIFAMPICIN
90
80
70
PS(99 strains)
PR(108 strains)
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
Minimal inhibitory concentrations
(mcg/ml)
85.8
• 获得对链霉素耐药性的分离菌通常对卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉 素敏感。
• 极个别的菌株会发生显著的单步突变，获得对链霉素和卡那霉素的耐药 性，不过尚不明确其分子机制
World Health Organization. Policy guidance on drug-susceptibility testing (DST) of second-line antituberculosis drugs. 2008
可注射用抗结核药物
WHO Guidelines, 2006
氨基糖甙类和/或多肽类的交叉耐药性
• 与氨基糖甙类和环肽耐药性有关的基因型是重叠的
• 获得对卷曲霉素耐药性的分离菌通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感。 一少部分可能对卡那霉素具有耐药性，更少的一部分可能对丁胺卡那霉 素具有耐药性。
• 获得对丁胺卡那霉素耐药性的分离菌基本上总是与对卡那霉素和卷曲霉 素的耐药性有关
1. 体外耐药标准可能反映不了临床反应 2. 不同理化环境下二线药物的脆弱性 3. 环丝氨酸、乙胺丁醇、环丙沙星、氧氟沙星和乙
硫异烟胺的血清峰值接近最小抑菌浓度：很难区 分敏感和耐药
Kim SJ. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:1157-8.
抗结核药物近似平均血清峰值与最低 抗抑菌浓度比
20
10
0
0
1.4
2
2.8
4
Minimal inhibitory
concentrations(mcg/ml)
KIT study
KPS=Probably susceptible Korean strains; BPR=Probably resistant British strains; HKPS=Probably susceptible Hong Kong strains
结核病耐药机制及药物选择
天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性
• 结核分枝杆菌是唯一对吡嗪酰胺敏感的细菌，其他分
枝杆菌和非分枝杆菌本质上都具有耐药性。
• 牛型分枝杆菌菌株对吡嗪酰胺和对氨水杨酸天然具有
耐药性。
在未经选择的结核分枝杆菌菌群中出现耐药突变的可能性
• 变异反应试验中突变比例最高的是 – 异烟肼 3.5×10-6
交叉耐药：异烟肼和乙硫异烟胺
• 低级耐异烟肼菌种往往也耐乙硫异烟胺 • 高级耐异烟肼菌种对乙硫异烟胺更为敏感
• 丙硫异烟胺和乙硫异烟胺在结构上很相似，但尚 不清楚它们与异烟肼是否具有相同的交叉耐药模 式
Moulding T. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:1102
利福霉素药物的交叉耐药性
• rpoB是对结核分枝杆菌依赖于DNA的RNA聚合酶的b-亚单 位进行编码的基因
• rpoB等位基因特异性突变诱发对所有利福霉素药物的交叉 耐药性
• 所有利福霉素药物都有很高的交叉耐药性
利福平与利福布丁的交叉耐药性
• 地点：土耳其伊斯坦布尔 • 所有的利福平敏感菌株也对利福布丁敏感 • 25株利福平耐药菌株中有3株（18%）对利福布丁敏感
可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度中 耐药菌株可能受到抑制
可能敏感 菌株(PS）)
可能耐药 菌株(PR)
菌
株
的
Break
频
point
率
Slide courtesy: Kim SJ
最小抑菌浓度(MIC)
流行病学理论与临床医学经验思维的分歧
实验室结果 阳性 阴性 合计
病人 真阳性A 假阴性C
A+C
RIFAMPICIN
85.6
Critic Critic
conc prop
'0
40 1% '0.01 '0.1
'0.5
'1.0
'5.0
'50.0
Resistant proportions (%) at 40 mcg/ml of RIF
最小抑菌浓度（mcg/ml）
Slide courtesy: Kim SJ
• 可能会出现对乙胺丁醇耐药性的过度诊断 – 突变和耐药性程度
• 体外试验： – 可能会促进主要药物的渗入
• 在临床试验中防止对主要药物出现获得性耐药
Slide courtesy : Van Deun A 幻灯片来源：Van Deun A
耐多药结核病的一线药物的采用
• 除二线药物外，考虑采用异烟肼、乙胺丁 醇和吡嗪酰胺治疗耐多药结核病
Uzun M, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:164-5.
吡嗪酰胺
• 吡嗪酰胺的药敏试验很难进行
• 现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺 具有耐药性，但频率不一
• 如果没有出现不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中 加入吡嗪酰胺
在耐多药结核病治疗方案中加入乙胺丁醇
药物A亚抑菌药物浓 度期间的重新生长
活杆菌 的数量
耐A的突变株
杀菌阶段
重新生长
耐药的阶段分类
依据：病人确定耐药之前是否进行过抗结核治疗 • 原发耐药(PDR，primary drug resistance)∶WHO耐药监测指南的定义则
是∶未用过抗结核药，或用药<1月，其结核菌耐任一抗结核药者。
• 获得性耐药(ADR，acquired drug resistance):WHO指南定义则是∶用过抗 结核药时间≥1月，结核菌耐任一抗结核药者。是用药后产生的耐药， 故称获得性耐药，反映当前结核病治疗管理的质量。