肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好

肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好

在消化道癌种中，肝癌是免疫药物的必争之地。截至目前，国内国际的免疫产品数据纷纷现世，这场无硝烟的战场上百态众生，也折射出肝癌免疫发展的各色问题，请随小编纵览一下吧。

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纳武单抗获批

checkmate040：获批用于二线治疗肝癌

百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。目前国内已经上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大药房购买。

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派姆单抗折戟

keynote224：K药治疗肝癌获得FDA的补充许可申请

2018年7月11日，默沙东公司(MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请(sBLA) 并且授予其优先审评资格。在这项申请中，默沙东公司的抗PD-1疗法将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌

(hepatocellular carcinoma, HCC) 患者。

此次优先审批基于的是肝癌的Ⅱ期keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗。结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。

KEYNOTE-240：Ⅲ期试验失败，K药折戟肝癌

基于Ⅱ期keynote224的出色数据，默沙东接着开展了Ⅲ期keynote240试验，试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，Keytruda组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。研究中，Keytruda安全性与以往研究中报告结果一致。

二线失败，转战一线，疗效惊人

Ⅲ期临床试验的失败的确打击了医生和患者对PD-1抗体治疗肝癌的信心，但这并不是结局。在免疫联合治疗的大趋势下，研究者开展了K药联合乐伐替尼治疗肝癌（含初治及索拉菲尼耐药）的早期试验，并在2018ASCO报道，结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。

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阿特珠单抗别出心裁

阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，获得突破性疗法认定

2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。

最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构苹果的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

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德瓦鲁单抗再接再厉

2017ASCO:durvalumab治疗HCV+肝细胞癌，疗效更高

2017ASCO报道了一项国际、多中心、开放试验，试验纳入经治复发转移的晚期肝癌患者共40例，92.5%的患者之前接受过索拉非尼治疗。HBV感染患者10例，HCV感染的患者8例，非HBV&HCV感染的患者22例，剂量为：10 mg/kg ，每2周一次，共12个月。

试验结果显示，总体有效率为10%，总体疾病控制率为32.5%。总体中位OS为13.2个月，中位PFS为2.7个月。总体疗效不突出，将HCV+患者亚组分析，发现该组的有效率为25%，疾病控制率达到62.5%！

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卡瑞利珠单抗，国产中肝癌奋斗者

2018ESMO: 单药治疗肝癌，数据媲美同类PD-1

秦叔逵教授和任正刚教授牵头了“卡瑞利珠单抗用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的全国多中心II期研究”获得成果，其结果已在2018ESMO大会上作为“最新突破性进展”口头报告。试验共入组220例晚期肝癌，患者的客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。

联合阿帕替尼一线治疗，ORR为43.8%

SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院Andrew Zhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案。

2018CSCO：联合FOLFOX4一线治疗，DCR达到72.7%！

在恒瑞公司的支持下，秦叔逵教授牵头开展了SHR-1210联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验，并最后在2018CSCO大会上报道。这是一项多中心的、单臂的Ⅱ期试验，招募初治的肝细胞癌患者接受SHR-1210+ FOLFOX4联合治疗。试验结果显示，有效率ORR为27.3%，疾病控制率DCR达到72.7%之高！中位至缓解时间为2.04个月，中位缓解持续时间尚未达到，有4例患者仍在持续缓解之中。