包合技术在中药制剂中的应用

包合技术在中药制剂中的应用

关键词：药剂学饱和技术

摘要：现代药剂学已进入了药物传递系统(Drug delivery sys．tern，DDS)的时代，利用新材料、新技术开发中药新剂型已成为当前中药制剂研究中的一项重要课题。包合技术是指一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。正是由于这些优点，包合技术越来越受到药剂工作者的青睐。常用的包合材料有环糊精(Cyclodextrin，CD)、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前，在制剂中最常用的是CD及其衍生物。CD有多种同系物，常见的CD是由6--8个葡萄糖分子通过1，4一苷键连接而成的环状化合物，分别称之为a—CD、_B—CD和7一CD。经x一射线衍射和核磁共振研究表明，CD 的立体结构是一个环状中空的圆筒形，分子内部以氧原子为主，具有疏水性，分子外部以羟基为主，具有亲水性“J。3种CD的空洞内径及物理性质有很大差别，以G—CD空洞大小适中，水中溶解度(18．5 g·L-1)最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。这些性质为G—CD包合物的制备提供了有利条件。CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然合成包合材料瞄1。近年来，CD包合技术已经广泛地应用于中药领域。为此，本文着重就CD及其分子包合技术在中药研究中的应用作一概述。

1 包合物在中药制剂中的作用

1．1 提高药物稳定性

包合物主、客分子以范德华力及氢键缔合后，药物嵌入其疏水性的空穴内，由于药物的反应活性部位被包藏在CD之中，相对减少了与外界环境(光、热、湿度等)的接触机会，从而使药物保持稳定。将大蒜油用B—CD包合后，试验表明，包合物的抗光解性、热稳定性及湿稳定性较混合物有显著提高，同时使大蒜油挥发性显著降低，掩盖了它的臭味，减少了其对胃肠道的刺激性oL在缬草油13一CD包合物的工艺及稳定性研究中，应用x一射线衍射仪对包合物作稳定性考察，结果表明，缬草油用B—CD包合后，可大大提高药物主要成分的稳定性，样品均未发生变色等性状改变[4]。

1．2 增加药物的溶解度与溶出度

增加药物溶解度有利于药物制剂的制备，提高制剂的生物利用度，减少服药剂量，改善药物在体内的吸收。咳嗽糖浆是由甘草流浸膏、樟脑、八角茴香油、氯化铵、单糖浆及苯甲酸等成分组成，在临床上用于镇咳，疗效好，是治疗咳嗽疾病的良药。但是，在长期的生产及临床使用过程中发现，咳嗽糖浆有刺喉的异味及较多铁沉淀物产生，影响了患者的使用和临床疗效。经分析认为，产生这些问题的原因可能为如下2个方面：(1)咳嗽糖浆中的樟脑在处方中起调味作用，八角茴香油在处方中起芳香调味及健胃作用，而这2种药几乎不溶于水，生产中是通过用乙醇来增加它们的溶解度的，这样就导致了制剂中醇味较重，产生刺喉的异味；(2)处方中的甘草流浸膏为一定浓度的乙醇溶液，在制备咳嗽糖浆时，由于乙醇浓度降低，醇溶性成分则沉淀析出。为此，薛大权等”采用a—CD包合技术，增加樟脑、八角茴香油在糖浆中的溶解度，提高产品质量，确保临床疗效。崔山风佑采用B—CD包合技术，制成卡马西平分散片，实验结果证明，其溶出度显著提高。

1．3 保留挥发性成分

由于中药的活性成分很多是挥发油，所以目前中药制剂研究较多的是挥发油8一CD包合物。挥发油的化学成分主要是萜类以及它们的含氧衍生物，不仅易挥发，而且在光、氧的

作用下极易氧化变质，降低疗效，甚至产生毒副作用。制成包合物后，在一定程度上可切断药物分子与周围环境的接触，避免受光、氧以及水解条件的影响，从而提高药物的稳定性，并能减少挥发，延长药效和保存期。周彦彬等”研究木香挥发油最佳包合物工艺，采用饱和水溶液法，优选包合最佳工艺参数为B—CD与油配比为6：1，包合温度为50℃，包合时间为3h。结果表明，包合后增加了制剂中挥发油的稳定性，有效防止了挥发油的损失。1．4 掩盖药物的不良气味和降低刺激性

药物中有的具有不良臭味、苦味、涩味，有的具有较强的刺激性，影响该制剂的应用，特别是影DI甸JL童和老人的应用。药物包合后可掩盖不良臭味，降低刺激性。如大蒜精油，有特异恶臭味，且易引起胃肠道刺激，影响了其生产及应用。但经B—CD包合后，以上缺点得以克服而药效不减。

1．5调节释药速度隅1

中药挥发油等与13一CD包合后，包合物内的药物释放是可控制的。如挥发油可用作吸入剂，用时倒入沸水中使之挥发，但在开始时往往挥发太快，吸入药量多，而随后挥发速度又迅速降低。但若将樟脑、薄荷脑、桉叶油与口一CD制成包合物，倒人沸水中，挥发性药物就可以比较均匀地释放出来。

1．6 提高药物的生物利用度

包合物的形成，导致药物的溶解度、膜的通透性、蛋白结合性发生改变，从而提高药物的生物利用度。张正等睁1研究了普罗布考包合物胶囊在家犬体内的药动学与相对生物利用度，用高效液相色谱(HPLC)法测家犬不同时间的血药浓度，与普通片剂相比，其包合物胶囊的相对生物利用度更高。

1．7 使液态药物粉末化。便于制剂制备

8一CD包合中药挥发油，不仅能防止挥发油因挥发而降低疗效，而且能使其成为粉末化固体，便于加工成其它剂型，如片剂、胶囊、散剂、栓剂等。陈亮等“0】以包合物主、客分子比为1：6，包合时间为15 min制备了维生素E—B—CD包合物。

2 包合物的制备方法

制备包合物的方法有饱和水溶液法、超声法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶液搅拌法等。其方法较多，在实际研究应用中应根据主、客分子的性质和投料比例，选择适应的制备方法。目前，最常用的方法有饱和水溶液法、研磨法和超声法。

2．1 饱和水溶液法”¨

先将口一CD与水配成饱和溶液，然后根据客分子的不同性质分别采取以下方法：(1)可溶性药物与水难溶性液体药物直接加入CD饱和溶液，一般摩尔比为1：1，搅拌约30 min以上，直到成为包合物为止；(2)水难溶性药物可先溶于少量有机溶媒，再注入CD饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物。所得包合物若为固体，则滤取，水洗，再用少量适当溶媒洗去残留药物，干燥；若包合物为水溶性，则将其浓缩而得到固体，也可加入有机溶媒，促进其沉淀析出。叶立新等“2采用饱和水溶液法对消食贴膏中挥发油进行包合，油与8一CD比例为1：6(mL·g。1)，包合温度50℃，搅拌时间1 h。结果，经B—CD包合后可有效掩盖消食贴膏不良臭味，减少挥发油的挥发损失，使产品稳定性有所提高。白术、陈皮是健脾开胃颗粒中的2味药材，其挥发油与本方功效关系密切，但由于挥发油见光易分解氧化，且易挥散走失，故熊阳等“3采用饱和水溶液法，以油利用率、包合物收率、含油率为考察指标，以口一CD与挥发油的比例、包合温度、搅拌时间为考察因素，用正交设计优选白术、陈皮挥发油的B—CD包合工艺。结果，优选工艺为：8倍量p—CD，50℃包合，恒温搅拌4 h。肠康颗粒系中医验方改制而成，功能温肾健脾、舒肝止泻，对慢性肠炎、慢性溃疡性结肠炎、肠道易激综合征有确切疗效。由于方中的补骨脂、陈皮、白术、肉豆蔻、吴茱萸均含有挥发油，具有显著的药理活性。为减少其挥发性成分的损失，提高生物利用度，张典瑞等“4噪